ESBL介绍PPT课件

-,1,直击ESBLS,-,2,成都PI危准杨懿,敌情观察,内容,-,3,1:概念及分类,ExtendedSpectrumBeta-Lactamases,ESBLsPlasmid-MediatedExtendedSpectrumBeta-Lactamase,-,4,是在抗生素用药压力下出现的能介导细菌产生水解青霉素和头孢菌素等类抗生素的一类酶的统称。其水解对象可分为青霉素酶、头孢菌素酶、广谱酶和超广谱酶四种。一般存在于肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌等肠杆菌科细菌中，也在其他细菌中存在。,-,5,ESBLs,能够破坏三代头孢菌素和氨曲南的内酰胺酶由破坏氨苄西林和一代头孢菌素的简单的内酰胺酶突变而来(在TEM-1、TEM-2和SHV-1基本结构基础上有14个氨基酸突变而致)质粒介导的,-,6,外膜通透性降低抗生素的渗透障碍12%,外排泵机制8%,细菌产生b-内酰胺酶80%细菌有能量依赖性的主动外排泵抗菌药物为底物（多重耐药）,肠杆菌科革兰氏阴性菌的主要耐药机理,亚太地区细菌耐药性研讨会，新加坡，1995年12月1315日，暂没找到近期数据,-,7,内酰胺药物的抗菌作用机制,各种-内酰胺类抗生素的作用机制是均能抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细菌细胞壁的合成，使细菌细胞壁缺损，外环境水分渗入菌体膨胀裂解而死，若还具有触发细菌自溶酶活性的作用，则可杀灭细菌。由于哺乳动物细菌无细胞壁，不受-内酰胺类抗生素的影响，故对人体的毒性小。,-,8,内酰胺药物的抗菌作用机制,PBPs细菌细胞壁黏肽合成酶就是位于细菌细胞膜上的特殊蛋白，称青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs），此乃-内酰胺类抗生素的作用靶点，之所以把这些蛋白质称之为PBPs，是因为这些蛋白都能被青霉素对活性-位点丝氨酸进行共价修饰。,-,9,三、内酰胺药物的抗菌作用机制,青霉素的抗菌作用反应式如下：,-,10,细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性,1、内酰胺酶引发的耐药性（主要原因）-内酰胺酶来源于细菌细胞壁合成酶(即前面说的PBPs)，是由于细菌合成PBPs的过程中的基因的变异而造成的。-内酰胺类药物在这类酶的作用下，使-内酰胺环水解开还，而-内酰胺环是与PBPs结合的活性功能部位，因此-内酰胺环的破坏使其失去了干扰细菌细胞壁合成的功能。,-,11,细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性,-,12,细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性,-内酰胺酶抑制剂则可克服这些由于内酰胺酶而引发的耐药性。克拉维酸是第一代被应用于临床的内酰胺酶抑制剂。其作用机理是克拉维酸对内酰胺酶的活性位点有高亲和力。,-,13,细菌-内酰胺酶的分类,-,14,重要的内酰胺酶（肠道革兰氏阴性菌）,ESBLs：TEM-3toTEM-100;SHV-2toSHV-36;CTX-MtypeESBLsAmpC：typeenzymes,-,15,中国的ESBLs：主要是CTX-M型，占60100，药敏常显示对头孢他啶、头孢吡肟敏感，对头孢噻肟、头孢曲松耐药TEM和SHV型ESBL比较少治疗：头霉素50无效根据PK/PD使用酶抑制剂重症：选择碳青霉烯,-,16,2：传播方式：ESBL的传播模式图E.coli91(1):115-21.,对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析，评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后,4:危险因素,-,25,医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素,研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素,多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.9120.25,P=0.003)，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021)，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素,JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310316,-,26,既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素、青霉素、喹诺酮治疗)医院获得性感染住院时间14天入住ICU插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气,AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310316,产ESBL肠杆菌感染的高危因素,-,27,一项研究证实：既往使用头孢菌素尤其是三代头孢治疗的患者，产ESBL肠杆菌感染的风险增加,BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:17181723,-,28,头孢菌素对细菌的选择性压力是肠杆菌出现耐药菌株的主要原因,敏感菌株被杀灭，仅存活耐药菌株,三代头孢菌素是目前最常用的抗菌药物，因此也成为对耐药菌株产生选择性压力的主要药物本研究证实，头孢菌素的过度使用导致产ESBL菌株出现；因此，为了减少细菌耐药，应限制头孢菌素的应用,BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:17181723,-,29,既往使用三代头孢菌素治疗是产ESBL肠杆菌感染的独立危险因素,BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:17181723,多变量回归分析显示，既往使用三代头孢菌素治疗是导致患者产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素OR=4.146(95%CI:1.448-11.875,P=0.008),-,30,当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与否，应避免使用除头霉菌素，碳青霉烯类，b-内酰胺酶抑制剂复合制剂以外的其他头孢菌素四代头孢菌素仍未能解决ESBL的问题，原则上，用它们治疗产ESBL菌株是不安全的,ESBL治疗原则(1),陈民均，王辉，迎接b-超广谱内酰胺酶的挑战中华内科杂志，1999,38(8):511,5：治疗与防控,-,31,针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用：碳青酶烯类抗生素(亚胺培南/西司他丁)b-内酰胺类/酶抑制剂(头孢哌酮/舒巴坦)氨基糖苷类抗生素(阿米卡星)头霉素类抗生素(头孢西丁),ESBL治疗原则(2),倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测中华医学检验杂志，1999,22(5):316,-,32,起始充分治疗显著降低患者病死率,病死率,LunaCMetal.EurRespirJ2006;27:158-164.,起始充分治疗n=24,不适当治疗n=16,治疗延误n=36,不适当治疗治疗延误n=52,1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究,*,*,#,*P0.01vs起始充分治疗#P1mg/ml.一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁(0.5gq6hi.v.)明显由于头孢吡肟(2gq8hi.v.)用于治疗ICU患者的院内肺炎加大剂量（46gadministeredasacontinuousinfusionor2gq6-8hwithprolongedinfusion）或联合阿米卡星可改善疗效,头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染,CurrentOpinioninPharmacology2007,7:459469,-,35,碳青霉烯与肠杆菌：幸运和不幸,最后的防线幸运的是：大部分菌株仍保持对碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯耐药紧随碳青霉烯使用就像夜晚紧随白天目前是夕阳西下?,-,36,4种革兰阴性菌碳青霉烯耐药趋势,CHINET2006-2010,-,37,碳青霉烯诱发CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）,碳青霉烯的使用：增加铜绿假单胞菌肠道定植导致内源性感染筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRPA（耐碳青霉烯铜绿菌）感染风险,-,38,碳青霉烯诱发CRAB（耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌）,碳青霉烯使用增加CRAB感染筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌)感染风险,-,39,碳青霉烯筛选或诱导SM（嗜麦芽窄食单胞菌）,碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子,-,40,2011年CHINET15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率（%）,-,41,2011年15家医院6723株不动杆菌属(鲍曼不动88.6%)细菌的耐药率（%）,对多黏菌素的耐药率低对亚胺培南、美罗培南的耐药率60%（）对两种舒巴坦合剂的耐药率（40%-60%）对多数抗菌药的耐药率60%,-,42,2011年CHINET15家医院6981株克雷伯菌属耐药率（%）,对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升,-,43,选择碳青霉烯经验性初始治疗前考虑的问题,对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？选择碳合剂危重患者首选碳青霉烯青霉烯or酶抑制剂通过PK/PD原理合理使用酶抑制剂合剂提高疗效评估合并非发酵菌感染可能性考虑铜绿、鲍曼感染危险因素是否存在结合当地细菌耐药