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文档简介

第37章胰岛素及口服降血糖药,新乡医学院药理学教研室,第37章胰岛素及口服降血糖药,目标要求:1.掌握口服降血糖药的概念、分类及所包括的药物;掌握胰岛素及其各种制剂的应用和主要不良反应;掌握口服降血糖药的药理作用及作用机制。掌握胰岛素增敏剂、格列苯脲、甲福明及阿卡波糖的药理作用、作用机制、体内过程及不良反应;掌握甲苯磺丁脲、格列齐特及苯乙福明在这方面的特点。,第37章胰岛素及口服降血糖药,目标要求:2.熟悉胰岛素对血糖的调节及其机制。短、中、长效胰岛素制剂的代表药的特点及应用;熟悉胰岛素增敏剂、甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齐特、苯乙福明、甲福明及阿卡波糖的体内过程。3.了解胰岛素对糖、脂肪和蛋白质代谢的作用。,第37章胰岛素及口服降血糖药INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTS,胰岛素速效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素,口服降血糖药胰岛素增敏药磺酰脲类双胍类其它类,GeneralsituationofDM,1.Difination:Diabetesisnotasingledisease.itisaheterogeneousgroupofsyndromesallcharacterizedbyanelevationofbloodglucosecausedbyarelativeorabsolutedeficiencyofinsullin.2.Mainexhibition:三多一少症3.并发症:可引起多系统损害,导致多种慢性并发症。,GeneralsituationofDM,4.发病情况发病率逐年增加,它已成为发达国家继心血管和肿瘤之后第三大非传染性疾病。目前全球有超过1.5亿糖尿病患者,我国现有糖尿病患者约3千万,居世界第二。,GeneralsituationofDM,此内容系百度自动搜索的结果,可能受著作权保护,百度与内容的出处无关,请在获得权利人(如有)合法授权后使用。如有疑问请参考权利声明,糖尿病的治疗原则及方法,1.治疗原则(1)降低血糖并使其稳定在7.55mmol/L左右,餐后2h9.4355mmol/L左右(2)积极防治其并发症(3)消除糖尿病症状,改善患者主观感觉。2.治疗方法(1)饮食治疗,要做到三定。(2)运动治疗。(3)药物治疗。,定量定成分定时间,第一节胰岛素(insulin),胰岛分散于胰腺组织中,正常储备Ins约200U,0.5-1U/h,最多40U/日。空腹时胰岛素浓度为5-20U/L。餐后血浆浓度可增5-10倍。,A(2)细胞:胰高血糖素(glucagon),B()细胞:胰岛素(insulin),D(1)细胞:生长抑素(somatostatin),PP细胞:胰多肽。ABD三中细胞的激素和功能都与糖代谢有关,PP和其它细胞的功能正在研究中.,第一节胰岛素(insulin),1954年阐明胰岛的氨基酸成。60年代中期,已进行人工合成。,第一节胰岛素(insulin),1965我国在世界上首次实现人工合成胰岛素.随后,查明了胰岛素的三级空间结构.,第一节胰岛素(insulin),一、来源和结构1.多由猪、牛胰岛提取,也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得。2.胰岛素含有51个氨基酸残基,为小分子蛋白质,分子量:5808,第一节胰岛素(insulin),第一节胰岛素(insulin),二、体内过程1.易被消化酶破坏,口服无效。2.皮下注射半衰期为9-10min.3.主要在肝肾灭活。4.用碱性蛋白质与之结合,提高等电点(7.3)再加入微量锌使之稳定,制成中长效制剂。5.中长效制剂不可静脉注射。,第一节胰岛素(insulin),三、药理作用1.糖代谢:加速葡萄糖的利用和转变:(1)细胞膜对葡萄糖通透性(2)糖酵解、氧化组织血糖去路利用葡萄糖(3)糖原合成、贮存(4)糖转脂肪血糖来源:糖原分解、异生葡萄糖生成血糖,第一节胰岛素(insulin),二、药理作用2.脂代谢:合成、分解血中游离脂肪酸丙酮酸3.蛋白质代谢:氨基酸进入细胞、蛋白质合成上升4.钾转运:糖原合成时,细胞外钾进入细胞内改善细胞内缺钾和细胞外高血钾症。加强心肌收缩力,减少肾血流,第一节胰岛素(insulin),三、作用机制1.受体机制胰岛素与InsR的亚基结合后,迅速引起亚基自身的磷酸化,进而激活亚基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)细胞内活性蛋白连续磷酸化反应降血糖效应,第一节胰岛素(insulin),三、作用机制2.受体后机制发现胰岛素受体底物IRS-1和IRS-2.亚基上的酪氨酸蛋白激酶被激活后,使亚单位活化,引起IRS-1多个酪氨酸残基磷酸化,并与细胞内某些靶蛋白结合,激活多种与糖、脂肪、和蛋白质有关的酶系,胰岛素受体及作用机制,第一节胰岛素(insulin),四、临床应用1糖尿病:适用于各型2纠正细胞内缺钾或高血钾症:与葡萄糖、氯化钾合用组成GIK合剂,防治心肌梗塞和心律失常3危重病人辅助治疗:组成能量合剂(与ATP、CoA)4治疗精神分裂症:采用低血糖休克疗法,第一节胰岛素(insulin),五、不良反应1低血糖反应2过敏反应(1)胰岛素结构差异(2)制剂纯度较低3胰岛素抵抗(1)急性抵抗:感染创伤手术(2)慢性抵抗:200U以上/日,无并发症.受体前异常受体水平变化受体后失常,PH降低游离脂肪酸酮体,胰岛素常用制剂和特点,第二节口服降血糖药Oralhypoglycemicagents,一、概述该类药可口服,使用方便,但作用弱而慢,仅适用于轻、中型,不能完全取代胰岛素。常用有两类:磺酰脲类和双胍类。还有其他类新型口服降血糖药:葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增敏剂和餐时血糖调节药。,一、胰岛素增敏药,治疗糖尿病面临两大难题,胰岛素抵抗细胞功能受损,型糖尿病人仅有获得性胰岛素抵抗型病人的胰岛素抵抗为遗传性的,一、胰岛素增敏药,一、常用药物为噻唑烷酮类化合物(thiazolidinediones)。罗格列酮(rosiglitazone)曲格列酮(troglitazone)环格列酮(ciglitazone)吡格列酮(pioglitazone)恩格列酮(englitazone),一、胰岛素增敏药,二、药理作用1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖。可降低骨骼、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗。多采用联合治疗。2.改善脂肪代谢紊乱。显著降低2型糖尿病患者甘油三酯,增加总胆固醇和HDL-C的水平。3.对2型糖尿病血管并发症的防治作用。4.改善胰岛B细胞功能。(增加胰岛面积、密度和胰岛素含量),餐后、空腹血糖,血浆胰岛素、游离脂肪酸和糖化血红蛋白,抗动脉粥样硬化,一、胰岛素增敏药,三、作用机制竞争性激活过氧化物酶增殖体受体(PPAR)后通过下列途径改善胰岛素抵抗:1.活化的PPAR与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物,脂肪细胞分化脂肪细胞总量改善胰岛素的敏感性。,一、胰岛素增敏药,三、作用机制2.增强胰岛素的信号传递。3.降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)的表达。4.改善胰岛B细胞功能和增加基础GS的摄取和转运。,一、胰岛素增敏药,四、临床应用和不良反应此类药物主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。不良反应少。注意:曲格列酮对少数敏感人群有明显肝毒性。可发生肝功能衰竭,甚至死亡,二、磺酰脲类,一、常用药物第一代药物甲苯磺丁脲(甲糖宁、D860)、氯磺丙脲第二代药物格列本脲(glyburide,优降糖)、格列吡嗪(glipizide)和格列美脲(gimepiride)第三代药物格列齐特(gliclazide,达美康),二、磺酰脲类,二、体内过程1.口服吸收好2.血浆蛋白结合率高3.甲苯磺丁脲t1/2约8h;氯磺丙脲t1/2约36h格列吡嗪t1/2约2-4h4.多数药物经肝脏代谢,尿中排除,二、磺酰脲类,三、作用及机制1降糖作用机制(1)刺激胰岛细胞释放胰岛素(主要作用)(2)增强胰岛素的作用:增加胰岛素受体数目和亲和力;抑制肝脏胰岛素水解酶;抑制胰岛素与血浆蛋白结合,游离型胰岛素增加。2.防治微血管病变(第三代特点)机制血小板黏附力减弱,刺激纤溶酶原合成3.抗利尿作用,二、磺酰脲类,四、作用特点(1)仅对胰岛功能尚未完全丧失者有效。(2)对正常人有效。五、应用(1)用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效而胰岛素用量在40U以下者或减少胰岛素用量。(2)氯磺丙脲有抗利尿作用,可用于尿崩症治疗,与氢氯噻嗪同用效果更好。,二、磺酰脲类,六、不良反应1、消化道2、C.N.S(氯磺丙脲大剂量时)3、肝损伤4、粒C减少5、持久性低血糖:氯磺丙脲多见老年人及肝、肾功能不良者不宜,二、磺酰脲类,七、药物的相互作用1.与保水双吲(保太松、水杨酸钠、吲哚美辛、双香豆素)合用可造成低血糖2.与口噻氯糖合用可降低其降血糖作用。3.乙醇抑制糖原异生和肝GS输出,易致低血糖,氯丙嗪、糖皮质激素、利尿药、避孕药,三、双胍类,一、常用药品二甲双胍(metformin,甲福明)和苯乙双胍(phenformin,苯乙福明,降糖灵)二、药理作用及机制1降糖机制:促进组织对葡萄糖的摄取和利用,增强无氧糖酵解,抑制糖的吸收和异生。2对胰岛功能完全丧失者仍有效,但不影响正常人血糖。,三、双胍类,三、临床应用轻型、中型糖尿病人(饮食无法控制而胰岛素用量20U/曰)者包括稳定和非稳定型以及幼年型患者,其中对肥胖者尤佳(因不影响胰岛素释放)。四、不良反应胃肠反应、低血糖、乳酸性酸血症等,以苯乙双胍多见。肝肾功能不良、酮症酸中毒、中毒感染、手术、心衰等患者禁用。,四、餐时血糖调节药,1.药品:瑞格列奈2.机制:与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合,促进与受体偶联的ATP敏感性钾离子通道关闭,抑制钾离子外流,使细胞膜去极化,使细胞外钙入内,促进储存的胰岛素分泌。3.临床应用:2型糖尿病患者、老年糖尿病患者、糖尿病肾病患者、对磺酰脲类过敏者也可使用。,五、葡萄糖苷酶抑制药,1.为

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