《生物化学教学课件》第十一章肝的生物化学(2015秋-1)

肝的生物化学,BiochemistryinLiver,第十一章,肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;肝具有丰富的肝血窦;肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。,肝的组织结构和化学组成特点,肝是人体最大的实质性器官肝也是体内最大的腺体；肝具有复杂多样的生物化学功能。,具有复杂多样的生物化学功能,肝系多种物质代谢中心具备生物转化作用分泌作用（分泌胆汁等）排泄作用（排泄胆红素等）,概述肝在物质代谢中的作用,FunctionofLiverinMaterialMetabolism,作用：维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官,糖异生肝糖原的合成与分解糖酵解途径糖的有氧氧化磷酸戊糖途径,二、肝在脂类代谢中占据中心地位,作用：肝在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,脂肪酸的b-氧化；脂肪的合成酮体的生成(特有）；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoC)；脂蛋白的降解(CM、LDL、HDL),三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃,可合成分泌90%以上的血浆蛋白质；也是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。,肝在血浆蛋白质代谢中的作用,肝在氨基酸代谢中的作用,是除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。另一重要功能是解氨毒。合成尿素合成谷氨酰胺,四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢,肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。,胆汁酸可促进脂溶性维生素的吸收；维生素的储存：肝是VitA、E、K和B12的主要储存场所；维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、VitD结合蛋白的合成；维生素合成：胆固醇25-羟胆固醇（VD）维生素的转化：胡萝卜素VAVPPNAD+(NADP+)泛酸CoAVB1TPP,五、肝参与多种激素的灭活,激素的灭活(inactivation):激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,第一节肝的生物转化作用,BiotransformationFunctionofLiver,一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制,（一）生物转化的概念,机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化作用(biotransformation)。,非营养物质:既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源的物质。,内源性：如激素、神经递质、胺类等,外源性：如食品添加剂、药物、毒物等,非营养物质,生物转化的对象,肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。,生物转化的主要场所,（二）生物转化的意义,生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。,肝的生物转化作用具有解毒和致毒双重作用,有些物质生物转化后水溶性增加，毒性也增加(黄曲霉素B1、苯并芘等）。有些药物本身没有作用，生物转化后才有活性（大黄、环磷酰胺和水合氯醛等）。,二、肝的生物转化包括两相反应,第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应,有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才能最终排出。,生物转化反应的特点,转化反应的连续性:一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。反应类型的多样性:同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。解毒与致毒的双重性:一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）。,（一）氧化反应,加单氧酶系是一个复合物包括两种组分：细胞色素P450(血红素蛋白)；NADPH-细胞色素P450还原酶(以FAD为辅基的黄素酶)。催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH还原成水。故该酶又称羟化酶或混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase,MFO)。,.加单氧酶系是氧化异源物最重要的酶（肝细胞微粒体）,意义：羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性利于排泄；还参与体内许多重要物质的羟化过程。,维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素25-OH维生素D3胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质,.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类,RCH2NH2+O2+H2O,RCHO+NH3+H2O2,单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在于线粒体内。催化的反应：催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类（组胺、多胺、儿茶酚胺类等）。,.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸,存在部位：胞液中,催化的反应:,醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸,肝微粒体乙醇氧化系统（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS）,MEOS是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NADPH的消耗，而且还可过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进乙醇过氧化，引发肝损伤。,ADH与MEOS之间的比较,硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等，有些可能是前致癌物。这些化合物分别在微粒体硝基还原酶(nitroreductase)和偶氮还原酶(azoreductase)的催化下，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。进一步在单氨氧化酶的作用下氧化成醛类。,（二）硝基还原酶和偶氮还原酶,肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶类，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应，排出体外。,（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是主要水解酶,乙酰水杨酸的生物转化过程,（四）结合反应是生物转化第二相反应,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。,结合物:葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸等物质或基团。,1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应,葡糖醛酸基的直接供体-UDP-葡糖醛酸(UDPGA),葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferase,UGT),2.硫酸化反应,硫酸供体：3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸(PAPS),催化酶：硫酸转移酶(sulfatetransferase)结合物质：类固醇类；酚类；芳香胺类,主要转化对象：芳香胺类,3.酰基化反应,催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase),酰基化后灭活，但是水溶性降低,酰基化后灭活,4.谷胱甘肽结合反应,结合对象：卤代、环氧化物等异源物催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathioneS-transferase,GST),.甲基化是代谢内源化合物的重要反应,甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)结合含有氧、硫、氮等亲核基团的化合物,有活性,结合对象：含羧基化合物,6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化,第二节胆汁与胆汁酸的代谢,MetabolismofBileandBileAcids,(肝细胞分泌),(肝胆汁经胆囊浓缩),一、胆汁,胆汁的主要有机成分：,胆汁酸(bileacids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。,二、胆汁酸,胆汁酸按结构分类：,初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸。包括：胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸。包括脱氧胆酸和石胆酸及与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。,胆汁酸按来源分类：,7-羟基脱氧,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,7-羟基脱氧,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,三、胆汁酸的生理功能,胆汁酸的立体构型亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。,（一）促进脂类的消化与吸收,疏水侧,亲水侧,人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值101）。胆汁酸是胆固醇其在体内代谢的主要去路。,（二）维持胆汁中Ch的溶解状态抑制Ch析出,部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇胆汁酸的合成反应：包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶A等多步反应限速酶：胆固醇7-羟化酶,（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成,四、胆汁酸的代谢,胆固醇7-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶，而HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶，两者均系诱导酶，同时受胆汁酸和胆固醇的调节。肝细胞通过这两个酶的协同作用维持肝细胞内胆固醇的水平。,