AML的治疗进展

.,孙爱宁教授主任医师,苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所,中华医学会血液学分会委员中华医学会血液学分会感染学组副组长中华医学会江苏省血液学分会副主任委员江苏省血液病医疗质控中心、苏州市血液病医疗质控中心副主任研究方向：白血病的基础与临床研究、造血干细胞移植承担课题：国家科技支撑计划、卫生部科研专项课题、国家及江苏省自然基金以及江苏省六大高峰培养等基金,.,AML的治疗进展,孙爱宁苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所,.,AML,尽管初诊AML患者“37”诱导化疗有较高的缓解率，但多项国际回顾性研究显示小于60岁的年轻患者中5年OS仅4045%。AML危险分层及预后诱导治疗进展靶向治疗造血干细胞移植,.,AML危险分层,.,Dhneretal.InternationalAMLRecommendations(ELN),Blood.2010;115(3):453-74,.,AML现状,HematologyAm.Soc.Hematol.Educ.Program2015,579-583.,较2015版新增内容,.,2016NCCN新增初诊AML诱导方案：FLAG-IdaOptimizationofChemotherapyforYoungerPatientsWithAcuteMyeloidLeukemia:ResultsoftheMedicalResearchCouncilAML15Trial,A、noOSbenefit(44%v37%;P:0.2)B、RFSwassignificantlybetterwithFLAG-Ida(45%v34%;P：0.01),BurnettAK,JClinOncol2013,31(27):3360-3368.,.,C、FLAGIdasignificantlyreducedrelapse(38%v55%:0.001)D、therewasanexcessofdeathsinremissionintherecipientsofFLAG-Ida(17%v11%;P：0.02).,FLAG-Ida诱导治疗初诊AML，一疗程缓解率高，并降低复发率，因此在2016AMLNCCN中为2B类推荐级别。,.,老年AML患者诱导方案,SAL60+研究提示对于老年AML，适当提高化疗强度有更好的获益随机对比中等剂量阿糖胞苷+米托蒽醌（IMA）vs.标准剂量阿糖胞苷（100mg/m2）+柔红霉素（DA）作为诱导方案治疗60岁AML患者，首要终点为CR。研究入组485例患者，中位年龄69岁，CR率分别为（IMAvs.DA）：55%vs.39%(OR1.89,p=0.001)。(Abstract222),2015ASHAbstract222,.,靶向治疗,随着基因组学技术及二代测序的发展，我们对分子遗传学突变的认识有了重大飞跃，基因分子学异质性使得原本的染色体核型危险分层更为细化，从而使针对突变基因的靶向治疗成为可能。,.,GrimwadeDBlood,2016;127(1):29-41,AML患者常见细胞遗传学及分子生物学标记,.,GrimwadeDBlood,2016;127(1):29-41,ProgressindefiningthemolecularlandscapeofAML,.,AML缺乏创新的靶向治疗，目前关于AML的分子靶向制剂最新及最有前景的研究主要集中在FLT-3、IDH1、IDH2,.,FLT-3,Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)的激活突变被认为AML中最常见的分子异常。目前所知的FLT3基因突变主要包括内部串联重复(ITD)突变和酪氨酸激酶结构域(TKD)点突变。,.,FLT3-internaltandemduplications(ITD),MarkR.LitzowBlood.2005;106:3331-3332,.,1、FLT3-ITD见于约25%成年AML，28-34%正常核型AML，与预后不良相关。2、由于FLT3-ITD的发生率及不良预后，FLT3-ITD/TKD突变是近几年的研究热点，但却不知道抑制这种靶点是否能够带来OS的获益。针对FLT3-ITD的靶向治疗在进行中，已有许多“一代”抑制剂的临床尝试，包括索拉菲尼和舒尼替尼，以及进入后期临床试验的Lestartinib和Midostaurin，目前临床试验主要围绕Quizartinib、Crenolani和ASP-2215。,.,IncidenceandprogrosicimpactofFLT3/ITDmutationsinAMLsubgroups,HematologyAm.Soc.Hematol.Educ.Program2013,220-226.,.,索拉非尼联合37疗法治疗新诊断为AML的患者的有效性和耐受性,该项随机性、双盲、对照2期试验共纳入276名AML患者，年龄1860岁，新诊断为AML且未接受过治疗。,RlligC,ServeH,LancetOncology,2015,16(16):1691-1699.,.,安慰剂组的中位无事件生存期是9个月，索拉非尼组为21个月安慰剂组3年无事件生存率是22%，索拉非尼组为40%（p=0.013）。,RlligC,ServeH,LancetOncology,2015,16(16):1691-1699.,.,该试验表明，对于年龄60岁的AML患者，标准疗法联合索拉非尼具有抗白血病的疗效，但同时毒性增加。这些研究结果证实了激酶抑制剂可能是一种AML有效的联合疗法。接下来为了明确索拉非尼未来在该类疾病治疗中的角色，仍需长期随访其总生存率及探究降低毒性的方法。,.,另一项FLT3的临床研究,索拉菲尼联合化疗提高FLT3-ITD突变的老年AML患者的OS，这个二期研究入组83例患者，1年OS较历史数据有明显的提高：62%vs30%,p0.0001。,ASH2015Abstract319;Blood201526:319,.,Midostaurin,Midostaurin是个多靶点激酶抑制剂（包括FLT3-ITD/TKD突变）该项前瞻、随机、双盲3期试验共纳入717名新诊断为FLT3突变的AML患者，并随机给予标准化疗（柔红霉素+阿糖胞苷）+midostaurin/安慰剂诱导和巩固治疗，并维持治疗1年。治疗期间可给予移植治疗（57%的患者接受了移植），中位随访期为57个月。,StarrP.ASH2015AmHealthDrugBenefits.2016Feb;9(SpecIssue):1-21.,.,CR率为59%（M）vs.54%（P）Midostaurin组、安慰剂组的中位总生存期分别为74.7个月vs25.6个月（P=0.0076）5年生存率分别为50.9%vs43.9%，无事件生存期分别为8个月vs3.6个月。,此研究有超过研究本身的重要临床价值，不仅说明FLT3是治疗靶点，同时说明靶向治疗在AML中可能是正确的。,.,FLT3抑制剂,Quizartinb为二代FLT3抑制剂，具有高效选择性，对于复发/难治AML患者，每日剂量200mg，28天为1个疗程，可取得44%至54%的完全缓解(CR)率。中位缓解期达到11.3周至12.7周。Crenolanib可以作用于活化的FLT3环上，替代D835号氨基酸，每日200mg/m2/d，每日3次，28天为1个疗程，CR率为23%。ASP2215对FLT3-ITD(30%的AML患者被检测到FLT3-ITD)和FLT3-TDK都可以产生抑制作用，目前已有166个病例，每日300mg，总反应率57%，CR率43%，PR率15%。如果将FLT3抑制剂联合化疗，可提高AML的长期无病生存。,.,IDH1和IDH2,除了FLT3，IDH突变作为AML的治疗靶点也正成为研究热点。1015的成人AML患者中发现IDH突变，在正常核型患者中IDH2突变较为集中，但高达30的IDH2突变患者在诊断时有异常核型。,.,IDH2突变抑制剂AG-221公布了最新的1/2期临床研究结果（Abstract323），研究入组198例AML患者（181可评估疗效），中位年龄69岁，大部分为难治或复发AML（128/181=71%），单药治疗的客观反应率（CR,PR,CRp,CRi,mCR）在RR-AML（52/128）和总体人群（74/181）中均为41%（52/128）。,2015ASHAbstract323,.,除了FLT3和IDH外，KIT、PLK抑制剂（Volasertib）、Aurora激酶抑制剂（Barasertib）以及去甲基化药物也已经进入临床三期。除此之外，又报道几个新发现的潜在靶点：MTHFD2（Abstract443）或是新的治疗靶点，FLT3-ITD是其潜在分子标记物；CSF3R突变是在儿童AML患者中发现的新的潜在治疗靶点（Abstract174），与CEBPA常常伴发出现。,.,靶向治疗的挑战,.,.,从基因水平识别AML的差异性，阐明疾病难治或复发的根本原因是制定精准化治疗的基石。AML的复发源于某些小克隆或优势克隆，把所谓的这些克隆分为三种可能（Abstract223）：原始细胞群，少数白血病样细胞（LeukemiaImitatingCells,LIC）前白血病干细胞（PreL-HSCs）在复发的AML患者中发现这些引起复发的“克隆”是可预测的并且诊断时已经存在的，这样或许给初始治疗提供了指导。例如：大多单核细胞克隆对化疗敏感，它的复发是源于CD33-CD34+CD45RA，因此CD33的单抗是无效的。,2015ASHAbstract223,.,原发AML（pAML）和继发AML（sAML）的基因组学是不一样的（Abstract86），分析496例患者（273为pAML，223为sAML）。更多的pAML具有正常染色体核型（58%vs.37%,P=0.002），更多的sAML有中等危险度和复杂核型（P0.001,0.009）。继发AML中更常见ASXL1(p.001),JAK2(p=.014),CBL(p=.05),BCOR(p=.02),STAG2(p=.003),SF3B1(p=.04),SRSF2(p=.001)和U2AF1(p=.03)。原发AML中更常见NPM1(p.001),FLT3(p.001),DNMT3A(p.001)和IDH2(p=.02)。,2015ASHAbstract86,.,对于原发难治AML，对化疗不敏感的始作俑者可能是白血病干细胞（LSC）对比分析难治AML和获得长期缓解AML的LSC的CD34+细胞群，难治AML的LSC中有99种基因失控，包括许多同源转录因子和Wnt及Hedgehog信号通路的基因，这些通路与维持干细胞的多源性有关（Abstract685）。,2015ASH（Abstract685）,.,.,AML在获得第一次缓解后建立完善的风险评估,除了细胞生物学/分子遗传学指标危险度分级以外，微小残留病灶（MRD）在缓解后治疗的选择方面得到了广泛的认可及重视,Hourigan,C.S.10(8),460471.,.,预后评估,流式细胞学检测MRD水平，累积复发率（CIR）在不同危险分组患者中的关系,低危组P=0.05,中危组P0.001,高危组：P=0.007,MoniqueJClinOncol2013,31(31):3889-97.,.,AML患者治疗后的参数，包括MRD以及获得缓解的水平为AML患者独立预后因素,注：completeremission(CR);CRwithincompleteplateletrecovery(CRp);CRwithincompletebloodcountrecovery(CRi),ChenX,XieH,WoodBL,etal.,JClinOncol2015,33(11).,.,缓解后的治疗选择：化疗or移植,MatthiasS,JClinOncol2013,32(4):288-96.,NRM,OS,RFS,CRI,.,MatthiasS,JClinOncol2013,32(4):288-96,异基因SCT是AML最有效的缓解后治疗手段；45至59岁和/或高危组细胞遗传学的患者显著获益,.,治疗选择,入组760例患者;异基因移植n=337;化疗n=271;自体移植n=152;年龄4060岁;疾病状态AMLinCR1,autoHSCTVSchemotherapy(543%versus403%at5years,P=0.02,CornelissenJJ,Leukemia,2014,29(5):517525.,.,治疗选择,中危组Allo及AutoVSCTP0.05,CornelissenJJ,Leukemia,2014,29(5):517525.,.,治疗选择,alloHSCT是年龄40-60岁、中危及高危患者的首选治疗方式，而autoHSCT仍被认为是中危AML的一种治疗选择。,CornelissenJJ,Leukemia,2014,29(5):517525.,.,治疗选择,CornelissenJJ,NatureReviewsClinicalOncology,2012,9(10):579-90.,.,MRD与分子遗传学预后相结合治疗选择,.,复发/难治AML,.,复发/难治AML,FelicitasThol,Blood.2015;126(3):319-327,.,如何优化AML异基因移植治疗？,.,移植预处理方案：RICvs.MAC,EBMT的研究(1997-2001)N=836,MAC（n=621）RIC（n=215）3-yOS:MAC45%vsRIC41%,Blood,2006;108:836-846.,EBMT的回顾性研究（1995-2005）N=1333，MAC(n=500)；RIC(n=833)4-yOS:MAC30%vsRIC32%,RIC与MAC两组患者的OS无明显差异，但RIC组NRM明显降低，而复发风险增加,JClinOncol2010;28:405-411.,.,预处理方案：RICvs.MAC,2015ASH最新研究专场（late-breakingabstracts，LBA），发布了一项关于比较清髓和减低剂量强度预处理方案的异基因造血干细胞移植治疗MDS和AML的多中心随机期临床研究。,LATE-BREAKINGABSTRACTSBlood2015126:LBA-8,.,预处理方案：RICvs.MAC,处于缓解期的AML和MDS患者，与清髓方案（MAC）比较，减低剂量的预处理方案（RIC）具有高复发率和低治疗相关死亡率的特点，但MAC组有无复发生存率的优势。提示能够耐受MAC治疗的尽可能去选择MAC。,尽管RIC移植后患者的生活质量更高，但MAC组患者相对于RIC组患者的总体获益最终使该试验提前终止。,LATE-BREAKINGABSTRACTSBlood2015126:LBA-8,.,供体的选择,HaploidenticaltransplantwithPosttransplant,cyclophosphamidevsmatchedunrelateddonortransplantforacutemyeloidleukemia,StefanO.Ciurea.Blood.2015;126(8):1033-1040,MAC组P=0.14,RIC组P=0.001,MAC组P=0.37,RIC组P=0.001,NRM,NRM,RI,RI,.,供体的选择,MAC组P=0.38,RIC组P=0.71,OS,OS,StefanO.Ciurea.Blood.2015;126(8):1033-1040,半相合移植与无关供体移植组无论MAC或RIC，OS均无显著差异。,.,供体的选择Haploidentical-versusidentical-siblingtransplantforAMLinremission:amulti-centre,prospectivestudy,YuWang.Blood2015,DFSP=0.34,OSP=0.36,NRMP=0.13,CIRP=0.98,同胞全相合与单倍体移植相比，DFS、OS、NRM、CIR均无显著差异,.,供体的选择,粒系植入时间P=0.004,巨核系植入时间P0.001,II-IVGVHDP0.001,cGVHDP0.001,虽然两组OS无显著差别，但同胞全相合移植组的急性及慢性GVHD发生率均显著低于半相合组，故同胞全相合供者仍作为首选,.,analyzedin161haploidenticalhematopoietictransplants121foracutemyeloidleukemia(AML)40foracutelymphoblasticleukemia(ALL)performedbetween1993and2012.69patientsreceivedtransplantsfromNKalloreactivedonors92patientsfromnon-NKalloreactivedonors.,iKIR-HLA错配和aKIR活化在异基因造血干细胞移植中的作用,AntonellaM,Blood,2015,125(20):3173-82.,.,KIR存在于人的NK细胞和部分T淋巴细胞的表面包括抑制型受体(iKIR)和激活型受体(aKIR),调节NK细胞和T淋巴细胞的功能。人的KIR基因多态性十分丰富,AA和BX两种单体型。,AntonellaM,Blood,2015,125(20):3173-82.,.,EFS,RI,NRM,感染死亡率,iKIR-HLA错配和aKIR活化在半相合造血干细胞移植中能显著降低NRM(AML),Tel-B/X单体型（KIR2DS1和或KIR3DS1）与Tel-A/A单体型在EFS、NRM以及感染相关死亡率方面均有显著差异。,AntonellaM,Blood,2015,125(20):3173-82.,.,供者年龄Theeffectofdonorcharacteristicsonsurvivalafterunrelateddonortransplantationforhematologicmalignancy,P50岁,选择成人无关供者时，供者的年龄和供受体HLA匹配是非常重要的。其他特征如性别，经产数和巨细胞病毒血清状况均与生存不相关