第02章药物代谢动力学.ppt

Chapter2,pharmacokinetics,Pharmacokinetics,Pharmacokineticsstudiesdrugdisposition(处置)andthewaythebodyaffects(影响)thedrugwithtime,i.e.thefactors(因素)thatdetermine(决定)itsabsorption,distribution,metabolismandexcretion.,2药物的体内过程,一、absorption（吸收）,(一)吸收途径（routesofabsorption）,药物从给药部位进入血液循环的过程。,Absorptionisthemovementofadrugfromitssiteofadministrationintothebloodstream.,1、消化道吸收(absorptionfromdigestivetract),口腔,胃,肠,直肠,血液循环,肝脏,首关消除,舌下含化、口服（peros,po）、直肠给药,消化道,首关消除（firstpasselimination）:,Orallyadministered(口服)drugsreachthelivervia(经过)theportalvein(门静脉).Atthisstage,orwithinthesmallintestine(小肠),thedrugsmaybeextensivelymetabolized(代谢)andlessdrugsreachthesystemiccirculation(体循环);thisisknownasfirst-passeliminationorfirst-passmetabolism.,药物口服后经胃肠粘膜及肝脏的代谢作用，使进入循环的药量减少。,2、消化道外吸收,注射给药(injection),iv无吸收过程,吸入给药(inhalation)局部给药(topicalapplication),(absorptionfromparenteralroutes),Intramuscular(肌肉)injection,i.mSubcutaneous(皮下)injection,s.c,Intravenous(静脉)injection,i.v,（二）影响药物吸收的因素(factorsaffectingdrugabsorption),1、药物的理化性质和制剂特点physicochemicalpropertiespreparations2、给药途径和吸收环境administrationroutesabsorptionenvironment3、环境pH：pHoftheenvironment(环境)酸酸碱碱促吸收,酸碱碱酸促排泄,二分布（distribution）,药物吸收后从血液循环到达各组织器官的过程。,Distributionistheprocess(过程)bywhichadrugreaches(到达)theorgans(器官)andtissues(组织)ofthebody.,影响分布的因素,（一）血浆蛋白结合率,D,P,DP,暂时贮存形式,不易跨膜转运,Factorsaffectingdrugdistribution,(bindingtoplasmaprotein),不产生药效,D:freedrug,DP:bounddrug,1、各药的结合率不同2、有饱和现象(saturation)和竞争抑制(competitiveinhibition),华法林：抗凝血药结合99%游离1%华法林保泰松结合98%游离2%,出血,（二）器官血流量(bloodflowoforgans),再分布（redistribution）,硫喷妥钠(thiopentalsodium)首先分布到血流量大的脑组织发挥全麻作用，随后由于其脂溶性高又向脂肪组织转移，病人迅速苏醒。,（三）组织细胞结合,碘,甲状腺,T3、T4,（四）体液pH和药物的解离度(pKa),pH7.0,pH7.4,HA,HA,H+,A+,弱酸性药物的中毒解救,(五)体内屏障,血脑屏障(blood-brainbarrier)胎盘屏障(placentalbarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier),三代谢(metabolism),药物在体内发生的化学结构的改变。,（一）药物代谢部位（sitesofmetabolism）,肝脏（liver）胃肠道(gastrointestinaltract)、皮肤(skin)、肺(lung)、肾(kidney),生物转化（biotransformation）,（二）药物代谢步骤（Phasesofmetabolicreactions）,第一相（phase）：氧化（oxidation）还原（reduction）水解（hydrolysis）,活性改变（升高或降低），极性,第二相（phase）：结合（conjugation）,水溶性(watersolubility),易排泄,（三）药物代谢结果（resultsofmetabolism）,1、药效，水溶性，易排（多数药）2、药效，毒性（少数药）3、中间代谢产物有活性4、有些药物在体内不被代谢,思考,是否所有药物均具有A、D、M、E四大过程,（四）代谢药物的酶（metabolicenzymes）,1.特异性转化酶(specificconvertase)乙酰化酶(acetylase),2.非特异性转化酶(non-specificconvertase),肝药酶(hepaticmicrosomaldrug-metabolizingenzymes),存在于肝脏代谢多种药物的酶。,细胞色素P450(cytochromeP-450),特点(characters)：,1）特异性低(metabolizemanydrugs)2）具有个体差异(haveindividualvariation)3）具有多种功能(representamixed-functionoxidasesystem)4）可以被诱导或抑制(canbeinducedorinhibited),肝药酶诱导剂(enzymeinducer)：使肝药酶活性的药物，如苯巴比妥,SomedrugsareabletoincreasetheactivityofcytochromeP450andthusincreasetheirownmetabolismaswellasthatofotherdrugs.,肝药酶抑制剂(enzymeinhibitor)：使肝药酶活性的药物，如异烟肼,思考,华法林,苯巴比妥,华法林,异烟肼,形成血栓,出血,药物与肝药酶诱导剂合用应增加剂量。,排泄（excretion）,routesofexcretion(排泄途径):kidneys(肾)gastrointestinaltract(胃肠道)lungs(肺)breastmilk(乳汁)sweat(汗),药物及其代谢产物从体内排出体外的过程。,(一)肾脏排泄（renalexcretion）,1、肾小球滤过（glomerularfiltration）,2、肾小管分泌（tubularsecretion）酸性分泌通道碱性分泌通道,竞争抑制,如青霉素G和丙磺舒,3、肾小管重吸收（tubularreabsorption）,药物在肾小管的重吸收可通过改变尿液pH加以调节。,巴比妥类或阿司匹林中毒,减少吸收加速排泄,碱化尿液,（二）胆汁排泄（bileexcretion）,肝肠循环（hepatoentericcirculation）,经胆汁排进小肠的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环。Thishepatoentericcirculationprolongs（延长）theeffectofthedrug.,（三）乳汁排泄（breastmilkexcretion）,1、quantitytimerelationship,1）time-concentrationcurve（时浓曲线）,药动学的定量规律,quantitativelowsofpharmacokinetics,t,C,峰值浓度Cmax,达峰时间Tpeak,曲线下面积(AUC),反映吸收过程,反映消除过程(代谢和排泄),消除半衰期：血药浓度下降一半的时间,2)time-effectcurve（时效曲线）,T,E,基本疗效水平,潜伏期,持续期,残留期,2、majorparameters（药动学重要参数),1）bioavailability（生物利用度）,F,进入体循环的药量（A）,用药剂量（D）,100%,Doseenteredintothesystemiccirculation,Doseadministered,F,100%,absolutebioavailability（绝对F）：,F,AUC血管外给药,AUC静脉给药,100%,relativebioavailability（相对F）：,F,AUC受试药物,AUC标准品,100%,bioequivalence（生物等效性）,两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称为生物等效。,为了检验药物制剂与参比品在吸收利用的程度上是否一致，保证药物制剂的安全可靠性，特地规定药物制剂的AUC、Tmax及Cmax应在参比品的80120%范围内，称为“等效性检验”。其中AUC等效反映了吸收数量相近，Tmax等效说明吸收速率相近，Cmax则与用药安全性有关。,testofbioequivalence（生物等效性检验）,2)apparentvolumeofdistribution,Vd（表观分布容积）,Vd,A(totalamountofdruginbody),C0(concentrationofdruginplasma),A:体内药物总量,C0：体内药物分布达平衡时的血药浓度,significanceofVd（Vd意义）,1、可以估计药物的分布范围Vd5L药物基本分布于血浆15L药物分布于细胞外液100L药物在组织或器官浓集2、可以计算出期望药物浓度所需要的给药量。,Vd,A,C0,3）clearance,CL（清除率）,Thevolumeofplasmaclearedofdrugperunittimeisknownastheclearance.,（totalbodyclearance）。CL总CL肝CL肾CL其它,4)eliminationhalflife,t1/2（消除半衰期）,Thetimetakenfortheplasmaconcentrationofdrugtofalltohalfofitsoriginalvalue.,2、reflectthedrugelimination，after5t1/2,theeliminationofdrugisabove96%反映体内药物消除的情况,significanceoft1/2（意义）：,1、establishtheadministrationinterval(确定给药间隔),3、forecastthetimeofreachingthesteadystateconcentration(预测达到坪值的时间45t1/2)4、testliverandrenalfunctionindirectly(检测肝肾功能),思考,某一催眠药，t1/2为1个小时，一次给药100mg后，患者立即入睡，当病人醒来时，血中浓度12.5mg，请问其睡了几个小时？如果增加100mg能多睡几个小时？,100mg,50mg,25mg,1h,12.5mg,1h,1h,？,4）steady-stateconcentrationofmultipledose,Css）,等量等间隔多次给药经45个t1/2血药浓度稳定在某一水平Css,(坪值)。,1、消除药量与吸收药量相等。2、水平波动，在有效和中毒浓度之间；3、坪值波动与每次剂量和给药间隔成正比。4、达坪时间与半衰期成正比。5、首剂加倍立即达坪。,特点：,T1/2数累积量,150A0275A0387.5A0493.8