化疗药概论

1,2018/1/25,化 疗 药 概 论,商洛职技学院药理教研室 王生杰,2,2018/1/25,化 疗 药 概 论,王生杰,一、化学治疗及抗菌药常用术语 1.化学治疗：抗微生物感染、抗寄生虫病和抗恶性肿瘤的治疗。 化疗药：抗微生物药、抗寄生虫药和抗恶肿瘤药统称为化疗药。 化疗指数： LD50/ED50 或LD5/ ED95的比值，该比值，化疗药安全性高。,3,2018/1/25,化学治疗及抗菌药常用术语,2.抗菌药：是一类能抑制或杀灭病原菌，用于防治感染性疾病的药物。 抗微生物药：对病原微生物具有抑制或杀灭作用的药物。 抗生素：是某些微生物产生的能抑制或杀灭其它微生物的化学物质。,王生杰,4,2018/1/25,化学治疗及抗菌药常用术语,抗菌谱：药物抗菌作用的范围。 抑菌药：仅抑制微生物生长繁殖的药物。 杀菌药：能杀灭微生物繁殖生长的药物。 耐药性：长期反复用药，病原体对化疗药的敏感性减弱或消失。 后效应：是药物对细菌抑制作用，持续到药物与细菌脱离接触之后，细菌仍被抑制的状态。 抗菌活性：指抗菌药物抑菌或杀菌的能力。,王生杰,5,2018/1/25,二、抗菌药作用机制,1.抑制细菌胞壁的合成: 2.改变胞浆膜的通透性： 3.抑制细菌蛋白质合成： 4.影响叶酸代谢： 5.抑制核酸的合成：,王生杰,6,2018/1/25,抗菌药物作用机制示意图,王生杰,7,2018/1/25,(一)抑制细菌胞壁的合成:,王生杰,抑制细胞壁合成抗菌药物有青霉素类头孢菌素类万古霉素杆菌肽磷霉素环丝氨酸,8,2018/1/25,N-乙酰葡萄糖胺,N-乙酰胞壁酸-10肽,转肽酶,粘肽,细胞壁,青霉素结合蛋白 （PBPs）,内酰胺类抗生素,交叉联接,抑制细菌胞壁合成,王生杰,9,2018/1/25,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 PBPs ,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,抑制细菌胞壁合成,王生杰,10,2018/1/25,抑制细菌细胞壁的合成小结：,（1）内酰胺类抗生素 胞浆膜PBPs抑制转肽酶（粘肽合成酶）阻止N-乙酰葡萄糖胺+N-乙酰胞壁酸-10肽聚合物的交叉联结阻碍粘肽合成抑制细胞壁合成细菌破裂死亡。,王生杰,11,2018/1/25,抑制细菌细胞壁的合成小结：,（2）万古霉素：阻止N-乙酰胞壁酸-5肽+五个甘氨酸结合抑制N-乙酰胞壁酸-10肽生成；阻止N-乙酰胞壁酸-10肽向胞浆膜外转运其不能与受体结合抑制细胞壁合成。,12,2018/1/25,抑制细菌细胞壁的合成小结：,（3）杆菌肽：抑制焦磷酸酶，阻碍10肽聚 合物的焦磷酸化合物的磷酸化反应，影响胞浆 膜中的磷脂循环。 （4）磷霉素：在膜内阻止N-乙酰胞壁酸形成。 （5）环丝氨酸：阻碍N-乙酰胞壁酸5肽聚合 物形成。,王生杰,13,2018/1/25,（ 二） 改变胞浆膜的通透性： 1.多粘菌素： 与G- 细菌胞浆膜中的磷脂结合； 2.两性霉素B、制霉菌素： 与真菌胞浆膜上的固醇结合； 使胞浆膜通透性增加，菌体内重要成分外漏，导致细菌死亡。,抗菌药作用机制,王生杰,14,2018/1/25,（三）抑制细菌蛋白质合成： 氨基苷类 大环内酯类 四环素类 氯霉素 林可霉素,抗菌药作用机制,王生杰,均为抑制细菌蛋白质合成产生抗菌作用,15,2018/1/25,1.氨基苷类：影响蛋白质合成的全过程，起到杀菌作用。 抑制30s亚基和70s亚基始动复合物形成； 与30s亚基A位P10蛋白结合； 抑制终止因子进入30s亚基A位。,抗菌药作用机制,王生杰,16,2018/1/25,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,氨基苷类,氯霉素,大环内酯类,林可霉素,王生杰,17,2018/1/25,2.四环素类：与30s亚基A位结合，阻止氨基酰-tRNA进入30s亚基A位； 3.氯霉素：与50s亚基位结合，抑制转肽酶，阻止肽链延长。 4.大环内酯类：与50s亚基位结合，抑制移位酶，阻止肽链延长； 5.林可霉素：与50s亚基结合，抑制肽链合成。 从而使蛋白质合成受抑制。,抑制蛋白质合成产生作用,王生杰,18,2018/1/25,(四)影响细菌叶酸代谢： 1.磺胺类药：抑制二氢叶酸合成酶； 2.甲氧苄啶: 抑制二氢叶酸还原酶； 妨碍细菌叶酸代谢，导致核酸合成受阻，细菌生长繁殖受抑制。,抗菌药作用机制,王生杰,19,2018/1/25,（五）抑制核酸合成： 1.喹诺酮类: 抑制DNA回旋酶，使DNA复制受阻； 2.利福霉素类: 抑制RNA多聚酶，转录过程受阻，阻碍mRNA合成。,抗菌药作用机制,王生杰,20,2018/1/25,三、细菌对抗菌药物的耐药性 （一）抗药性产生的机制,1.细菌产生灭活酶： 包括水解酶和合成酶。 2.细菌改变药物作用的靶位结构： 3.细菌胞浆膜通透性改变： 4.细菌改变了代谢途径：,王生杰,21,2018/1/25,1.细菌产生灭活酶：包括水解酶和合成酶。 （1）水解酶：-内酰胺酶，水解青霉素类和头 孢菌素类的-内酰胺环。其中： 青霉素酶：水解青霉素-内酰胺环； 头孢菌素酶：水解头孢菌素和青霉素的-内酰胺环。,抗药性产生的机制,王生杰,22,2018/1/25,（2）合成酶：包括乙酰转移酶、磷酸转移酶。 乙酰转移酶使氨基苷类抗生素的化学结构乙酰化； 磷酸转移酶使氨基苷类抗生素的化学结构磷酰化。 从而，丧失其抑制蛋白质合成的作用，产生耐药性。,抗药性产生的机制,王生杰,23,2018/1/25,2.细菌改变了药物作用的靶位结构： （1）细菌改变30s亚基上的靶位P10蛋白构象， 使氨基苷不能与之结合； （2）细菌改变PBPS的结构，使-内酰胺 类药物不能与之结合。,抗药性产生的机制,王生杰,24,2018/1/25,3细菌胞浆膜通透性改变： （1）对四环素耐药菌株，细菌产生了蛋白质，阻塞了细胞壁的水孔，使药物无法通过。 （2）阴性杆菌，细胞外膜对青霉素G产生屏障作用，青霉素G不能进入。,抗药性产生的机制,王生杰,25,2018/1/25,（3）绿脓杆菌，细胞壁的水孔改变，对广谱青霉素、第三代头孢菌素抗药。 （4）阴性杆菌，除产生合成酶外，也使细胞壁水孔改变，对氨基苷抗药。 4. 细菌改变了代谢途径： 如细菌对磺胺类药物的抗药性。,抗药性产生的机制,王生杰,26,2018/1/25,（二）细菌获得抗药性的方式,1.天然抗药菌株：在用药过程中，敏感菌株被清除，而抗药菌株则存活。 2.染色体基因突变：遗传基因DNA变异。 3.质粒传播：质粒是染色体的基因物质。携带抗药基因的质粒，称R因子。其通过结合、转化、转导方式，将R因子在细菌细胞之间传递，产生抗药性。,王生杰,27,2018/1/25,四、抗菌药物的合理应用,(一) 严格按照适应证选药 （二）抗菌药的用法、用量、疗程（三）抗菌药的预防性应用（四）抗菌药的联合应用,王生杰,28,2018/1/25,(一)严格按照适应证选药： 1.根据病原菌选药：2.根据感染部位选药：3.根据生理、病理特点选药：,抗菌药物的合理应用,29,2018/1/25,（二）抗菌药的用法、用量、疗程： 疗程：控制急性感染，持续用药至体温正常，症状消退后7292小时。 如果4872小时内，疗效不显著，应考虑换药，或调整剂量。,合理用药,王生杰,30,2018/1/25,（三）抗菌药的预防性应用：,预防性用药的指征： 1.苄星青霉素用于风湿性心脏病，防止链球菌感染； 2.青霉素G用于某些心脏病患者需进行口腔、尿路、心脏手术前； 3.青霉素防止气性坏疽； 4.甲硝唑庆大霉素，用于结肠手术前，防止厌氧菌感染； 5.接触过流脑、结核病、白喉者。,王生杰,31,2018/1/25,（四）抗菌药的联合应用：,1.联合目的：提高疗效，减少不良反应，延缓抗药性发生。 2.抗菌药联合应用的指征： (1)单一药物不能控制的混合性感染； （2）病因不明的严重感染； （3）单一药物不能控制的心内膜炎或败血症； （4）长期用药容易产生抗药性的慢性感染； （5）为了减少不良反应或增强疗效。,合理用药,王生杰,32,2018/1/25,3.联合方法： （1）抗菌药分类： 类，繁殖期杀菌药，青霉素、头孢菌素。 类，静止期杀菌药物，氨基苷、多粘菌素。 类，快速抑菌药，大环内酯类、四环素类、 氯霉素类。 类，磺胺类。,抗菌药的联合应用,王生杰