镇痛药的临床应用

镇 痛 药临床应用,术后疼痛普遍存在，镇痛不足现状不容乐观,随机调查250例门诊手术和住院手术的成人患者，住院手术患者术后疼痛发生率为86，其中，中、重和极重度疼痛占901另有研究报道，接受了镇痛治疗的患者中，仍然有41存在中、重度疼痛2,住院手术患者术后疼痛发生率(),Apfelbaum JL, et al. Anesth Analg. 2003; 97(2) : 534-540. Al Samaraee A, et al. Surgeon. 2010; 8(3) : 151-158.,术后疼痛危害严重,疼痛不仅给病人带来精神和肉体痛苦，干扰睡眠，影响情绪和日常活动，还可能带来一系列影响,徐建国, 等. 疼痛药物治疗学. 2007; (1) : 265-266.,心率加快,呼吸急促,血压升高,促进血栓形成,烦躁不安,降低胃肠道功能,术后镇痛管理目标,I,II,III,IV,最大程度的镇痛,最小的不良反应,最佳躯体和心理功能,最好的生活质量和患者满意度,目标,中华医学会麻醉学分会. 临床麻醉学杂志. 2010; 26(3) : 190-196.,疼痛,定义：一种与真正的或潜在的组织损伤有关的令人不愉快的感觉和情绪方面的经历（国际疼痛研究协会，IASP）。分类(痛觉的发生部位）： 躯体痛 内脏痛 神经痛,快痛（锐痛）定位精确、发生快、短 慢痛（钝痛）定位不精、发生慢、长,疼痛的意义,疼痛是一种警戒信号。表示机体已经发生组织损伤或预示即将遭受损伤，通过神经系统的调节，引起一系列防御反应，保护机体避免伤害。,但是：,疼痛长期持续不止，便失去警戒意义，反而对机体构成难以忍受的精神折磨，严重影响学习、工作、饮食和睡眠，降低生活质量，产生一种不可忽视的经济和社会问题。,精神情绪：精神兴奋、焦虑、烦躁、抑郁等循环系统：血压、心动过速、心律失常内分泌系统：激素释放血糖升高等呼吸系统：术后疼痛术后肺并发症消化系统：食欲不振、恶心、呕吐凝血机制：提高血液黏稠度血栓形成其他：免疫功能、排尿,疼痛,第五大生命体征 (2002年第10届国际疼痛大会）,疼痛评估,疼痛是一种主观感受，因此对疼痛程度的评价应相信病人的主诉，应尊重患者的评价和表达的自身疼痛程度，任何人都不能主观臆断。疼痛强度评估视觉模拟评分法数字等级评定法语言等级评定法面部表情评定法,数字等级评定法,面部表情评定法,疼痛强度评估,2.急性疼痛强度评估,数字分级法（Numeric rating scale，NRS）： 0：无痛；l3：轻度疼痛；46：中度疼痛；710：重度疼痛。 根据主诉疼痛的程度分级法（ Verbal rating scale，VRS）： 0级：无痛。 I级（轻度）：虽有疼痛，但可忍受，可不服用或仅临时少量服用镇痛药物，并能正常生活，睡眠不受干扰。 II级（中度）：疼痛难以耐受，要求使用镇痛药物，睡眠受到干扰。 III级（重度）：疼痛完全无法耐受，需要使用镇痛药物，睡眠严重受到干扰，可伴有自主神经功能紊乱或被动体位。,药物镇痛治疗的基本原则,（1）首选无创途径给药；（2）按阶梯用药 ；（3）按时用药 ；（4）个体化给药 ；（5）注意具体细节。,止痛途径：改善痛源、提高中枢的痛阈、阻断痛觉在中枢神经系统中的传递达到止痛效果。 三阶梯止痛法：根据患者疼痛程度不同，分别使用不同等级止痛药物，广泛应用于治疗各类慢性疼痛。,非甾体抗炎药+-辅助药物,弱阿片类药+-非甾体抗炎药+-辅助药物,强阿片类药+-非甾体抗炎药+-辅助药物,疼痛,疼痛未控制 中度疼痛,疼痛未控制 重度持续疼痛,疼痛被控制,三阶梯给药,根据患者疼痛的轻、中、重不同程度给予不同药物。轻度疼痛：非甾类抗炎药止痛药-扑热息痛、阿司匹林、双氯芬酸盐、布洛芬、芬必得、消炎痛、意施丁等。中度疼痛：弱阿片类止痛药-可待因、强痛定、曲马多、奇曼丁、可待因控释片等。重度疼痛：阿片类止痛药-吗啡片、美菲康、美施康定等。,药物选择与给药方法,非甾体类抗炎药（NSAIDs）： （1）对轻度疼痛，尤其对骨及软组织疼痛治疗效果肯定，同时对骨膜受肿瘤机械性牵拉、肌肉或皮下等软组织受压或胸膜、腹膜受压产生的疼痛也有效，作为合并用药增强阿片类镇痛药作用。 （2）COX-2选择性药：塞米昔布等胃肠道副反应小，但会引起严重的心血管不良反应 。 （3）可待因或羟考酮与对乙酰氨基酚及其他非甾体类抗炎药的复方制剂协同作用镇痛效果好。 （4）NSAIDs类潜在的严重不良反应多，注意剂量。,辅助药物： （1）皮质类固醇激素-地塞米松和强的松，可以减轻周围神经水肿和肿瘤压迫引起的疼痛； （2）抗抑郁药-阿米替林、多虑平、百忧解，可以镇痛、镇静、改善心情； （3）抗惊厥药-卡马西平、苯妥英钠，可治疗撕裂性及烧灼样痛和放化疗后疼痛； （4）羟嗪类抗组胺药，具有镇痛、镇静、止吐作用； （5）2-肾上腺素受体激动剂-可乐定 右美托米啶，口服用药或经硬膜外途径给药，可有效控制癌性疼痛，尤其是神经病理性疼痛； （6）其他辅助用药：安定类药物、布洛芬类药物可解除横纹肌的痉挛；东良菪碱或氯苯尼酰胺可抑制肠痉挛；抗生素能减轻继发感染的疼痛。,奥诺美 独特的双受体激动,1.徐建国, 等. 疼痛药物治疗学. 2007:100-122.2.耿立成, 等. 医学综述.2012; 18(23): 4029-4031.,羟考酮、受体激动剂，对内脏痛较单纯受体激动剂有更好的镇痛作用1,徐建国, 等. 疼痛药物治疗学. 2007: 82-122. 黄宇光, 等. 疼痛治疗药.2008: 50. 3. 舒芬太尼中文说明书. 4. 耿立成, 等. 医学综述. 2012;18(23): 4029-4031. 5. 地佐辛注射液中文说明书. 6. Hill HF, et al. Anesth Analg. 1991;72(3):330-336. 7. Jones,et al.2013 Nurses Drug Handbook.2013:553.8. Data on file. Study code: OXI1202. 9. 盐酸氢考酮注射液说明书, 2013. 10. Lenz H, et al. Anesth Analg. 2009;109(4):1279-1283,奥诺美 持久镇痛，减少用药次数,*PCA相关,疼痛治疗的常用方法,药物治疗 研究表明：75%80%的癌痛病人、50%60%的慢性疼痛病人采用药物治疗即可控制疼痛。侵入治疗 麻醉:神经阻滞,硬膜外麻醉 神经外科治疗:垂体切除其他:生理和心理治疗,3）阿片类镇痛药个体剂量滴定和维持,（1）根据疼痛强度应按时、按需增加剂量；（2）24h阿片类镇痛药剂量稳定时，可将短效阿片类镇痛药更换 为缓释阿片类镇痛药，控制慢性持续性疼痛； （3）应用缓释阿片类期间出现爆发痛（疼痛急性发作，与活动、 体位相关的疼痛和剂量末期的疼痛）时，使用补救剂量的短 效阿片类镇痛药（补救剂量为：每小时可使用前24h口服量 的10-20）； （4）如患者给药间隔末期也不能缓解疼痛时，可增加缓释阿片类 药物剂量（约在5个半衰期内达到平衡）；（5）如出现不良反应，将剂量下调25或重新滴定。,4）阿片类镇痛药的减量或停用： 应采用逐渐减量法，即先减量30，2天后再减少25，直到每天剂量相当于口服30mg吗啡的药量，继续服用2天后即可停药。,治疗爆发性疼痛 （1）必须用速效阿片类镇痛药； （2）如需要频繁给予吗啡止痛，提示需要调整基础阿片类用量； （3）在快速滴定的情况下，也可选择其他给药途径，如皮下注射； （4）在极度疼痛情况下，可能需要PCA； （5）阿片类+NSAIDs-协同镇痛效果好； （6）辅助三环类抗抑郁药和抗惊厥药。,阿片类药物是治疗中、重度疼痛基石,阿片类药物特点,3,2,1,阿片类药物无器官毒性1(NSAIDs)可引起严重胃、肝、肾损伤2),阿片类药物镇痛作用强1(迄今为止最强效镇痛药物2),阿片类药物几无封顶效应”(NSAIDs存在封顶效应1),1. 中华医学会麻醉学分会. 临床麻醉学杂志. 2010; 26(3) : 190-196.2. Savage SR, et al. Addict Sci Clin Pract. 2008; 4(2) : 4-25.,镇 痛 药,定义：作用于CNS，通过激动阿片受体，在不影响意识和其他感觉的情况下，能选择性抑制痛觉，减轻或消除疼痛的药物。特点：对痛觉有高度选择性，镇痛时意识清醒，其他感觉不受影响。镇痛作用强大，对各种疼痛有效；镇痛同时伴有镇静作用，可同时缓解疼痛引起的不愉快情绪；属于麻醉性药品范畴，反复应用易成瘾，为国家管制药品。,红处方,注意事项：,1.不宜长期使用；2.不能滥用； 镇痛药的及时应用不但能消除病人的感觉，还可改善、防止可能产生的生理功能紊乱。但疼痛的部位是诊断疾病的主要依据，对诊断不明确的病不要滥用镇痛药。3.只用于机体不能忍受的且其他药物无效的疼痛；4.属对症治疗。,阿片类镇痛药,阿片是罂粟科植物罂粟未成熟粟果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。吗啡占约10, 阿片受体激动药 阿片受体部分激动药：地佐辛、布托啡诺等 其他镇痛药：曲马朵、布桂嗪、罗通定,吗啡、羟考酮、可待因、罂粟碱、哌替啶、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新等,作用机制研究简史:1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在。1975年，陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质脑啡肽（enkephalin）等，他们具有吗啡样镇痛作用，且可被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样物质的发现，为吗啡的受体学说奠定了基础。1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据,机理： 吗啡与阿片受体结合，兴奋阿片受体，抑制感觉神经末梢释放P物质，使后膜产生超极化，阻断痛觉冲动传导，产生中枢性镇痛作用。,含脑啡肽的神经元与疼痛含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者可与感觉神经末梢上的阿片受体结合，减少感觉神经末梢在疼痛刺激时释放P物质从而阻止痛觉冲动传入脑内。,阿片受体主要密集于下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区，共同参与对痛觉感受的调节。现在认为，阿片受体和阿片肽（opioid peptides）共同组成了机体的抗痛系统。,受体 作用 内源性配基 代表药物 脊髓以上镇痛、呼吸 -内啡肽 吗啡、 哌替啶 心率、欣快感、依赖性 脊髓镇痛、镇静、缩瞳 强啡肽 喷他佐新 轻度呼吸 丁丙诺啡 调控受体活性 亮啡肽 ？,阿片类镇痛药的发展,1803年首次从阿片中分离出吗啡，1925年确定其化学结构1939年合成了第一个麻醉性镇痛药-哌替啶（杜冷丁)1960年合成芬太尼，是临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药；1974年和1976年分别合成舒芬太尼和阿芬太尼，都是芬太尼的衍生物。,28,芬太尼类药物对心血管系统和呼吸的影响,瑞芬太尼、阿芬太尼比舒芬太尼和芬太尼更易引起血压下降和心动过缓，但芬太尼家族的药物对心血管的影响较其他阿片类镇痛药小，成为心血管麻醉中的主要药物。芬太尼抑制呼吸的时间比等效吗啡或哌替啶要短，恢复的时间也短。芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼等均可以引起呼吸抑制延迟。 其中舒芬太尼安全系数最高，镇痛作用强于芬太尼，是复合麻醉和心血管麻醉中的主要用药。,瑞芬太尼特点 ：1）药物很少在体内蓄积，适用于分次或持续静脉输注多种给药方式，应用方便。2）静脉持续输注停药后很快清醒，呼吸恢复也较芬太尼快。3）瑞芬太尼切皮、缝皮反应比芬太尼显著减少，异氟醚吸入需量少，气管拔管时间早。 4）瑞芬太尼和丙泊酚或异氟醚、七氟醚、地氟醚等吸入麻醉药合用，这种联合用药拔管时间缩短、安全性高，可获得更迅速的术毕清醒。,吸收：首过效应强，皮下注射吸收快，T1/2约23 h。分布：广，30%血浆蛋白结合; 少量透过血脑屏障、可透过胎盘屏障。代谢：肝，10%成为去甲吗啡; 二相结合代谢产物活性增强。排泄：肾 & 乳汁排泄。,体内过程,吗 啡（morphine）,（一）中枢神经系统 镇静和镇痛： 镇咳： 抑制呼吸： 催吐： 兴奋 缩瞳： 其他：,药理作用,镇痛强大，对各种疼痛有效消除紧张/恐惧/焦虑,延髓呼吸中枢对CO2敏感性脑桥呼吸中枢,呼吸频率和潮气量。,延髓咳嗽中枢 咳嗽,延髓催吐化学感受区（+）恶心、呕吐,中脑顶盖前核阿片受体，（+）动眼N缩瞳核缩瞳,干扰体温：体温，但大剂量时体温反而升高干扰内分泌：抗利尿素、催乳素和促生长素；黄体生成素,三镇一抑制,致死的主因,中毒指标：针尖样瞳孔,吗 啡（morphine）,（二）平滑肌 胃肠道： 胆道： 其他：,胃肠平滑肌张力 消化腺分泌，便意,胆道平滑肌和括约肌收缩 胆道排空受阻，胆道和胆囊内压 胆绞痛。,抑制子宫平滑肌收缩 延长产程，影响分娩；膀胱括约肌收缩 尿潴留输尿管平滑肌收缩 尿潴留大剂量兴奋支气管平滑肌收缩 哮喘,止泻及致便秘作用；,阿托品,药理作用,（三）扩张血管（四）抑制免疫,扩张外周血管 血压（+）孤束核的阿片受体，中枢交感张力 。组胺释放 。扩张脑血管 颅内压（呼吸 ，致CO2蓄积）。,体液免疫细胞免疫,HIV高发,药理作用,临床应用,镇痛 用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤等； 血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛 镇痛作用 镇静作用 扩张血管作用 内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品） 用于晚期癌痛（按照三阶梯止痛的原则）,吗 啡（morphine）,临床应用,止泻 对症心源性哮喘的辅助治疗 可迅速缓解呼吸困难；扩张外周血管；缓解心衰引起的恐惧、躁动；减弱过度的反射性呼吸兴奋,心源性哮喘是由于左心衰导致急性肺水肿而引起的呼吸困难，其治疗为强心、利尿、扩血管。,吗 啡（morphine）,急性左心功能不全,肺水肿,肺换气功能降低,呼吸急促、表浅（呼吸中枢）,精神紧张,呼吸困难,CO2潴留,扩血管、降低前后负荷,降低呼吸中枢对CO2敏感性,吗啡,不良反应,1副作用 呕吐、便秘（麻仁丸）、排尿困难、体位性低血压、呼吸抑制2耐受性 连用2-3周 ？ 依赖性 身体/精神依赖性产生戒断综合症/觅药行为（蓝斑R 下调）3急性中毒 三联症（昏迷 呼吸抑制 针尖样瞳孔）,吗 啡,成瘾性！？,为什么癌痛患者使用强阿片药物不易成瘾,连用3-5天即产生耐药性，1周以上可成瘾；（对于晚期癌症病人重度疼痛，按WHO三阶梯止痛原则，口服给药、按时、按需、剂量个体化，一般不会造成成瘾）。1.循证医学的实证；2.患者的追求：大脑皮层的优势兴奋灶是对止痛的强烈要求而非享受性的“飘”；（疼痛是成瘾的“天然拮抗剂”）,过量引起急性中毒: 表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。 抢救：人工呼吸、给氧、给予阿片受体拮抗药-纳洛酮。,吗啡急性中毒,吗啡（morphine） 禁忌证,分娩止痛；哺乳期妇女止痛；支气管哮喘；肺心病；颅脑损伤及颅内压增高；新生儿及婴儿。,哌替啶（pethidine,度冷丁),药理作用 与吗啡相比镇痛效价强度仅为吗啡的l/7一1/10;无明显镇咳、缩瞳作用;引起便秘,尿潴留作用弱;成瘾性慢、戒断症状轻；不延长产程。,哌替啶（pethidine,度冷丁),临床应用:镇痛替代吗啡用于各种剧痛； 胆绞痛、肾绞痛: 哌替啶+阿托品；可用于分娩止痛（故产前2-4小时禁用）。,哌替啶（pethidine,度冷丁),临床应用:心源性哮喘的辅助治疗；麻醉前给药及人工冬眠；冬眠合剂：氯丙嗪+异丙嗪+哌替啶。,癌痛治疗不推荐使用哌替啶,哌替啶的止痛强度仅为吗啡的1/10代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长，具有潜在神经毒性及肾毒性作用注射给药，使药物较快在脑内达到高浓度，容易逾越镇痛浓度直达引起欣快感浓度，增加成瘾性可作为短效止痛药用于术后或爆发痛的治疗，对于慢性疼痛度冷丁不做推荐,45,可待因（codeine，甲基吗啡）,特点：镇痛强度为吗啡的1/10-1/12； 镇咳强度为吗啡的1/4，对呼吸抑制轻。欣快及成瘾较吗啡弱。无明显便秘，尿潴留及体位性低血压等副作用。临床上用于中等程度疼痛和剧烈干咳。多痰者禁用,阿片受体拮抗剂,纳洛酮（naloxone）阿片受体竞争性拮抗药；抢救吗啡中毒。对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等系列症状亦有明显逆转作用。能诱发戒断症状。,可掰开服用的缓释片中国目前唯一可掰开服用的曲马多缓释片,详见药品说明书,奇曼丁 ,重度癌痛治疗首选1,2,美施康定 ,1WHO, model list of essential drugs, 2011 2EAPC, Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain, 2012,治疗中至重度慢性疼痛的一线用药1,2,3自始至终，全面镇痛,1 Silvestr B，et al, Clinical Drug In