制药工程专业毕业论文初稿喹啉类

SOUTHWESTUNIVERSITYOFSCIENCEANDTECHNOLOGY本科毕业设计（论文）4氯6碘喹啉的合成学院名称生命科学与工程学院专业名称制药工程学生姓名学生姓号指导教师二一X年X月西南科技大学本科生毕业论文I4氯6碘喹啉的合成摘要喹啉是一种杂环芳香性有机化合物，它具有强烈臭味，易溶于热水且能与醇、醚和二硫化碳等有机溶液混溶，难溶于冷水，是一种具有吸湿性的无色液体。它是冶金、染料、聚合物以及农用化学品工业的重要中间体，也可以用作消毒剂、防腐剂以及溶剂。其中，4氯6碘喹啉是一个非常有应用前景的药物合成中间体，对它的合成方法进行探索具有一定的研究价值。探索过程和结果能够为我们以后进行该方面药物的合成研究提供重要帮助。本次实验的主要内容是以米氏酸为原料，期间通过对文献报道的合成方法和反应条件进行优化和改进，最终成功地合成出4氯6碘喹啉，并积累出一定的量。该合成路线分为四步，第一步是将丙二酸和丙酮在乙酸酐中缩合得到合成原料丙二酸环亚异丙酯，中文别名米氏酸，第二步由米氏酸与原甲酸三乙酯通过取代反应生成2,2二甲基1,3二氧六环5亚甲基乙氧基4,6二酮，生成物进一步与对碘苯胺发生共轭加成消除反应生成5（4碘苯基）氨基亚甲基丙二酸环亚异丙酯化合物A，第三步则是化合物A进一步闭环生成4羟基6碘喹啉，最后一步是4羟基6碘喹啉与三氯氧磷发生氯代反应合成出4氯6碘喹啉。最终产物经核磁共振氢谱确认为目标结构产物，并且总产率比较理想。关键词药物合成中间体；米氏酸；4氯6碘喹啉；氯代西南科技大学本科生毕业论文IISYNTHESISOF4CHLORO6IODOQUINOLINEABSTRACTQUINOLINE,AKINDOFHETEROCYCLICAROMATICORGANICCOMPOUNDWITHSTRONGODOR,CANEASILYDISSOLVEINHOTWATER,ALCOHOL,ETHERANDCARBONDISULFIDEETCORGANICSOLVENT,ISACOLORLESSLIQUIDWITHMOISTUREABSORPTIONITISANIMPORTANTINTERMEDIATEINMETALLURGY,DYES,POLYMERSANDAGRICULTURALCHEMICALINDUSTRY,ALWAYSUSEDASDISINFECTANT,PRESERVATIVEANDSOLVENTAMONGTHOSECOMPOUNDSDERIVEDBYQUINOLINE,4CHLORO6IODOQUINOLINEISAPROMISINGDRUGINTERMEDIATE,THEREDOHAVEGREATVALUETOEXPLOREITSSYNTHESISMETHOD,CAUSETHEEXPLORINGPROCESSANDRESULTWILLPROVIDEUSGUIDANCEANDCRUCIALSUPPORTFORTHEFURTHERSTUDYTHISSTUDYISAIMEDATDOINGSOMEDEVELOPMENTANDOPTIMIZATIONINTHESYNTHESISMETHODANDCONDITIONOF4CHLORO6IODOQUINOLINEBASEDONTHEROUTEREPORTEDBEFOREUSEMELDRUMSACIDASRAWMATERIAL,AFTER4STEPSTOGETACERTAINAMOUNTOFTARGETPRODUCTSTHEFIRSTSTEPISACONDENSATIONREACTIONOFMALONICACIDANDACETONEINACETICANHYDRIDETOGETMELDRUMSACIDSECONDLY,THEMELDRUMSACIDWASSUBSTITUTEDBYTRIETHYLORTHOFORMATETOGET2,2DIMETHYL1,3DIOXANE5METHYLENEETHOXY4,6DIKETONE,THENTHEPRODUCTWILLTAKEANCONJUGATEADDITIONELIMINTIONREACTIONWITHPIODINEANILINETOGETCOMPOUNDATHIRDLY,4HYDROXY6IODOQUINOLINEWILLBEGETBYACLOSEDRINGREACTIONFINALLY,REACTWITHPHOSPHORUSOXYCHLORIDETOGETTHETARGETPRODUCT4CHLORO6IODOQUINOLINEINAGOODYIELDTHEFINALPRODUCTBY1HNMRCONFIRMEDASADESIREDSTRUCTUREOFTHEPRODUCT,ANDTHETOTALYIELDISIDEALKEYWORDSDRUGINTERMEDIATE，MELDRUMSACID，4CHLORO6IODOQUINOLINE,CHLOROSUBSTITUTED目录摘要IABSTRACTII西南科技大学本科生毕业论文III第1章绪论111前言112抗虐药物概述2121疟原虫感染及抗虐药物简介2122抗虐药物的分类3113抗虐药物的现状及研究进展613米氏酸概述7131米氏酸的化学结构及一般物化性质7132米氏酸的结构特点及反应应用7133新型米氏酸的合成和应用814喹啉类化合物概述8141喹啉及其衍生物的化学性质9142喹啉及其衍生物的应用9154氯6碘喹啉概述101514氯6碘喹啉的化学性质101524氯6碘喹啉的合成101534氯6碘喹啉的应用1016本课题的研究目的和任务11第2章实验部分1121实验材料及仪器11211实验试剂11212实验仪器1222实验方案13221原料米氏酸的合成方案13222目标产物4氯6碘喹啉的合成方案1423本实验方法与步骤15第3章结果与讨论1731米氏酸的制备17西南科技大学本科生毕业论文IV311实验数据与产率计算17312实验分析1832化合物A的制备20321实验数据与产率计算20322实验分析20334羟基6碘喹啉的制备21331实验数据记录21332反应现象分析21344氯6碘喹啉的制备21341氯代反应分析21342核磁图谱22结论22致谢23参考文献24西南科技大学本科生毕业论文1第1章绪论11前言随着人类社会的不断进步和科技的飞速发展，人们对于维护自身身体健康的意识也越来越强，从而促使从事医药行业的研究人员努力地去开发更多疗效更好的新药，其中，化学方法合成新药是研究开发新药的重要途径之一。伴随着科学技术的快速进步以及药物合成方法的迅速发展，大量具有新颖结构的喹啉类化合物被合成出来，整个喹啉家族在短时间内增添了许多新成员，它们的出现为人类战胜疾病作出了巨大贡献。研究表明，许多类型的杂环化合物都具有一定的生物活性，所以，药物合成中间体的重点发展方向就放在杂环化合物、含氟化合物、手性化合物、生物化合物等化合物的合成上，而喹啉类化合物就是其中较常见的一类杂环化合物。喹啉类化合物的母体喹啉最早是由FRUNGE于1834年从煤焦油中分离得到的。从煤焦油中分离出喹啉后不久，人们将抗疟药物奎宁（又叫金鸡纳碱，是从茜草科植物金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱，是早在17世纪就用来治疗发热和疟疾的有效药物）通过碱干馏的方法也得到了喹啉1。喹啉类药物历史悠久、种类较多，许多具有药理活性和生物活性的喹啉类化合物都是由天然药物提取而来，但是更多的具有显著杀虫药效的喹啉类杂环化合物是通过化学方法获得的，氯喹即是典型代表。从化学角度看，对QUININE的构效关系研究认为，具有胺基侧链的异喹啉化合物是抗疟药的基本药效基团。氯喹分子中异喹啉4位侧链是二乙基戊二胺，因而有两个碱性部位，可以成盐2，对裂殖原虫有最明显的速效杀虫作用。这类药物的作用机制为药物在进入疟原虫体后，将分子插入疟原虫的DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而通过抑制DNA的复制、RNA的转录和蛋白质的合成来达到治疗疟疾的目的。而作为本篇论文中心的4氯6碘喹啉目前主要被作为医药、农药中间体来进行合成实验。它是一类重要的药物中间体，可用来合成新型抗疟药物，也可用来合成抗癌药物拉帕替尼等，治疗潜力巨大，因此越来越被人们所重视。西南科技大学本科生毕业论文212抗疟药物概述121疟原虫感染及抗虐药物简介疟原虫属（PLASMODIUM）是一类单细胞、寄生性的原生动物。本属生物通称为疟原虫。疟原虫的种类繁多，其中寄生于人类的有4种，包括恶性疟原虫（PLASMODIUMFALCIPARUM）、间日疟原虫（PLASMODIUMVIVAX）、三日疟原虫（PLASMODIUMMALARIAE）和卵形疟原虫（PLASMODIUMOVALE），它们分别会引起恶性疟、间日虐、三日虐和卵形疟。而寄生于蚊虫体内的疟原虫会通过按蚊叮咬人类进行传播，引发疟疾。疟原虫的基本结构包括核、胞质和胞膜，环状体以后各期尚有消化分解血红蛋白后的最终产物疟色素。四种人体疟原虫的基本结构相同，但发育各期的形态又各有不同。除了疟原虫本身的形态特征不同之外，被寄生的红细胞在形态上也可发生变化。寄生于人体的4种疟原虫生活史基本相同，需要人体和按蚊两个宿主。在人体内先后寄生于肝细胞和红细胞内，进行裂体增殖。在红细胞内，除进行裂体增殖外，部分裂殖子形成配子体，开始有性生殖的初期发育。在蚊体内，完成配子生殖，继而进行孢子增殖。疟原虫的增殖过程需要通过消耗能量进行代谢活动来完成，主要是通过表膜的渗透或经胞口以吞饮方式来摄取营养，然后通过葡萄糖代谢、蛋白质代谢和脂类代谢等代谢来维持活动。疟原虫的主要致病阶段是红细胞内的裂体增殖期。具体来讲，分为潜伏期、发作期、再燃和复发期，严重的会引起贫血、脾肿大等疾病。其中，凶险型疟疾绝大多数由恶性疟原虫所致，临床表现复杂，常见的有脑型和超高热型，多表现为持续高烧、全身衰竭、意识障碍、呼吸窘迫、多发性惊厥、昏迷、肺水肿、异常出血、黄疸、肾功能衰竭、血红蛋白尿和恶性贫血等，来势凶猛、难以控制。目前，恶性疟原虫感染已经成为疟疾患者死亡的最主要的原因之一。抗疟药即能抑制或杀死疟原虫的用于治疗疟疾的药物。抗虐药物的研究和利用可以分为以下几个阶段抗疟药的研究始于1820年人们从金鸡纳树皮中提取的奎宁（QUININE），它是历史上少有的为人类解除痛苦的药物之一；1945年WOODWARD和DOERING全合成出奎宁，是现代有机合成化学中的一个重要的里程碑；新型抗疟药青蒿素及其衍生物是我国科学家于1971年从菊科植物黄花蒿（AREMISIAANNUALINN）提取的新型结构的倍半萜内酯化合物，是世界抗疟药史上的又一个重要的里西南科技大学本科生毕业论文3程碑。随后，氯喹等化学合成抗疟药物逐渐被开发出来，更多的药物被用来治疗疟疾。122抗虐药物的分类用于预防和治疗疟疾的药物按其结构可以分为喹啉类、青蒿素类和嘧啶类。喹啉类抗疟药物按其结构可进一步分为4喹啉甲醇类、4氨基喹啉类和8氨基喹啉类。根据主要作用阶段的不同，抗虐药物又可以分为控制症状型抗疟药、控制复发型抗疟药和病因性预防型抗疟药。喹啉类抗疟药物4喹啉甲醇类主要对红细胞内期的疟原虫感染有效，包括硫酸奎宁（图11）、优奎宁（图12）。硫酸奎宁能与疟原虫的DNA结合，形成的复合物能抑制DNA的复制和RNA的转录，从而抑制虐原虫的蛋白合成。另外，它还能降低疟原虫氧耗量，抵制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。临床上用于氯喹和耐多种药物虫株所致的恶性疟，也可用于治疗间日疟；优奎宁是奎宁的前药，它在保留抗疟作用的同时去除了奎宁本有的苦味，适于儿童患者服用，其抗疟原理与硫酸奎宁类似。NOH3CHHONHCH2H2SO42H2O图11硫酸奎宁的化学结构西南科技大学本科生毕业论文4图12优奎宁的化学结构4氨基喹啉类抗虐药物主要用于治疗间日虐原虫的感染，其中，最具代表性的为磷酸氯喹（图13）。氯喹主要作用于红内期裂殖体，经4872小时，血中裂殖体被杀灭。本品对间日疟的红外期无效，故不能根治间日疟，但是恶性疟则可根治。氯喹对红前期无效，对配子体也无直接作用，故不能作病因预防及中断传播之用。磷酸氯喹能杀灭红细胞前期疟原虫和配子体，可控制疟疾的复发和传播，但毒性较大。磷酸氯喹还能有效地控制疟疾症状，作用快而持久，效力强，是治疗疟疾症状发作的有效药物。经磷酸氯喹作用，疟原虫的核碎裂，细胞质出现空泡，疟色素聚成团块，但磷酸氯喹并不能直接杀死疟原虫，只能干扰它的繁殖。本品与核蛋白有较强的结合力，通过其喹啉环上带负电的7氯基与DNA鸟嘌呤上的2氨基接近，使氯喹插入到DNA的双螺旋两股之间，与DNA形成复合物，从而阻止DNA的复制与RNA的转录。磷酸氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA，由于核酸的合成减少，而干扰疟原虫的繁殖。临床上用于治疗对氯喹敏感的恶性疟、间日疟及三日疟，并可用于疟疾症状的抑制性预防，也可用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏感性疾病等。图13磷酸氯喹的化学结构西南科技大学本科生毕业论文58氨基喹啉类药物磷酸伯氨喹（图14）在体内转变为具有较强氧化性能的喹啉醌衍生物，能将红细胞内的还原型谷胱甘肽（GSH）转变为氧化型谷胱甘肽（GSSH），当后者还原时，需要消耗还原型辅酶（NADPH）。由于疟原虫红外期在肝实质细胞内发育本已消耗辅酶（NADP），而伯氨喹的作用又干扰辅酶的还原过程，使辅酶减少，严重地破坏疟原虫的糖代谢及氧化过程。伯氨喹作为防止疟疾复发和传播的抗疟药物，对良性疟红外期裂殖子中的各型疟原虫配子体有较强的杀灭作用，因而用于控制良性疟的复发。由于伯氨喹可杀灭热体血液中的各型疟原虫的配子体，因此具有阻断疟疾的传播作用。临床用于防治间日疟、三日疟的复发和传播，以及防止恶性疟的传播。图14磷酸伯氨喹的化学结构青蒿素类抗疟药物青蒿素具有十分优良的抗疟作用，是一种高效、速效的抗疟药，包括对氯喹有耐药性的恶性疟原虫感染也有效。青蒿素的结构与活性关系研究表明，内过氧化物对活性存在是必需的，脱氧青蒿素（双氧桥被还原为单氧），完全失去抗疟活性。虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必需的，但只有内过氧化物还不能产生足够的抗疟活性，青蒿素（图15）抗疟活性的存在归于内过氧化物缩酮乙缩醛内酯的结构。经进一步的研究认为，疏水基团的存在和过氧化桥的位置对其活性至关重要。青蒿素的抗疟机制与自由基的调节有关，血红蛋白消化的结果是使在寄生虫中的血红蛋白累积，血红蛋白中铁离子与青蒿素反应，通过内氧化物的均裂产生自由基，通过自由基重排得到碳自由基，而碳自由基可对特殊的疟原虫蛋白进行共价键的结合和损害。本品主要对间日疟、恶性疟、抢救脑型疟效果良好，但复发率稍高，其口服活性低、溶解性小。将青蒿素C10羰基还原得到双氢青蒿素（DIHYDROARTEMISININ），其抗鼠疟效果比青蒿素强1倍，为青蒿素在体内的还原代谢物。双氢青蒿素经醚化得到的蒿甲醚和蒿乙醚临床作用毒性比青蒿素小。西南科技大学本科生毕业论文6图15青蒿素的化学结构嘧啶类抗虐药物此类药物对多数疟原虫均有较强的抑制作用，包括乙胺嘧啶（图16）和硝喹（图17）。这类药物的发现源于人类的猜想，人们依据2，4二氨基嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，设想这类衍生物也可能有抗疟活性，发现乙胺嘧啶（PYRIMETHAMINE）及硝喹（NITROQUINE）均对疟疾具有较好的预防和治疗作用。乙胺嘧啶为二氢叶酸还原酶抑制剂，通过抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，干扰疟原虫的叶酸正常代射，使核酸合成减少，从而抑制疟原虫的细胞核分裂，使疟原虫的繁殖受到抑制。乙胺嘧啶临床使用通常对恶性疟及问日疟原虫红细胞前期有效，常用作病因性预防药。其作用特点是持久，服药一次其作用可维持一周以上。为了杀灭耐乙胺嘧啶虫株，近年来国外将乙胺嘧啶和二氢叶酸合成酶抑制剂磺胺多辛一起组成复合制剂，起到双重抑制作用。此外，乙胺嘧啶也能抑制疟原虫在蚊体内的发育，故可阻断传播。临床上用于预防疟疾和休止期抗复发治疗。乙胺嘧啶治疗时，通常口服毒性很低，应用安全，但长期大量应用会出现叶酸缺乏症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，偶可出现巨幼细胞性贫血、白细胞缺乏症等。只能通过定期检查如血常规等发现后，及早停药，待其自行恢复。西南科技大学本科生毕业论文7图16硝喹的化学结构图17乙胺嘧啶的化学结构控制症状型抗疟药包括氯喹、奎宁、青蒿素和蒿甲醚和木芴醇系甲氟喹类；控制复发型抗疟药即为8氨基喹啉类药物伯氨喹；病因性预防型抗疟药则指嘧啶类抗虐药物乙胺嘧啶。123抗虐药物的现状及研究进展疟疾是当今世界公共卫生问题中最突出的问题之一，是世界上危害最大、流行最广的寄生虫病。目前为止，全世界用于临床的抗疟药物主要分为以下几类喹啉类，包括氯喹、甲氟喹、伯氨喹等；青蒿素类衍生物，包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯；叶酸代谢抑制药，包括乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶、磺胺类、氯胍；抗菌药类，包括氯洁霉素、阿托伐醌、四环素。此外，还有芳甲醇类如本芴醇、杂环氨酚类如咯萘啶等，这两种药均在70年代就被我国科学工作者研究出来。近年来，面对耐药疟原虫的不断出现，对于新型抗疟药物的研究始终没有太大的进展，也没有新型结构的抗疟药物问世，仅仅是有几种复方制剂获得了注册，其中包括蒿甲醚及本芴醇复方制剂、阿托伐醌及氯胍复方制剂、氯丙胍及氨苯砜复方制剂等。虽然近年来并没有新结构的抗疟药物上市，但科学家们一直致力于寻找新结构药物。如葛兰素威康公司获得的新化合物53三氟甲基苯氧基伯氨喹TAFENOQUINE具有广谱的抗疟活性3。由此可见，新型抗疟药物的研究成果十分单一，那么研究和开发高效低毒的新型抗疟药物就成了我们目前亟需解决的问题。13米氏酸概述131米氏酸的化学结构及一般物化性质米氏酸MELDRUMSACID（图18），中文名称为丙二酸环亚异丙酯，中文别名2,2二甲基1,3二氧六环4,6二酮或2,2二甲基1,3二恶唑烷4,6二酮，英文名称2,2DIMETHYL1,3DIOXANE4,6DIONE，分子式C6H8O4，分子量14413，熔点为92C95C。米氏酸一种白色针状晶体，易溶于有机溶剂和碱性水溶液。是由苏格兰人米尔壮（MELDRUM）于1908年合成4的，米尔壮根据这个晶体可以溶解在碳酸氢钠溶液里的特性断定里面含有羧基即米氏酸为酸性化合物，但是过了40年，这个结构被戴维森（DAVIDSON）和博哈德（BERNHARD）证明是错误的5，西南科技大学本科生毕业论文8一个正确的并二内酯的结构被提了出来。同时，米氏酸呈酸性的原因被正确地归因于活泼亚甲基的电离。又过了40年，克莱伦斯（CLARENCE）和波义尔（BOYLE）根据X光晶体衍射结果指出这个“酸”的稳定构象是船式构象，并将原因归结为酯官能团为了维持平面结构的结果6。阿内特随即指出这个酸在互变异构平衡溶液里烯醇式含量微乎其微7。OOOO图18米氏酸的化学结构132米氏酸的结构特点及反应应用由于米氏酸是具有强酸性PKA497和刚性的环状结构,以及其C5位易发生亲电进攻,C4和C6位易发生亲核进攻导致开环反应,在有机合成中用途广泛另外,5酰基米氏酸易于醇解而生成酮酯8,5烯基米氏酸作为强亲电试剂可以高选择性地发生DIELSALDER反应另外，米氏酸在一定条件下可生成活泼的反应中间体如米氏酸碳负离子，米氏酸卡宾和各式烯酮等，因而在温和的条件下就可以进行亲核取代、加成和重排等多种类型的反应。米氏酸的这些用途使它成为合成很多重要杂环化合物的重要中间体。5烯基米氏酸可经在有机合成中应用非常广泛的真空闪蒸分解FVP法,脱去一分子丙酮和一分子CO2,得到亚甲基乙烯酮类,再脱一分子CO得到亚甲基碳烯类化合物。利用该法可以合成多种杂环化合物,但由于热裂解反应所需温度过高300,具有一定的局限性。2006年,ALMQVIST9所在实验小组用5酰基米氏酸和底物130反应得到喹啉化合物131（图19）。查阅外文文献库，发现邻苯二酚/对苯二酚在米氏酸作为亲核试剂的水溶液中进行的酶促氧化反应是通过运用漆酶作为催化剂进行的，该反应现已被深入研究10。OOOOR1OHC6H6HOCOR1西南科技大学本科生毕业论文9OCOR1130NSCO2CH3NSOR1CO2ME图19喹啉化合物131的合成反应133新型米氏酸的合成和应用由于米氏酸在温和条件下可以进行加成和重排等多种类型的反应，故可以根据米氏酸的这些特殊的反应性能，改进米氏酸的结构以形成新型的具有复杂结构的米氏酸。新型米氏酸的合成方法主要包括5号位的取代反应、开环反应、碱性条件下与醛和酮合成5一烷叉基和苯叉基米氏酸的反应、5环乙基米氏酸的合成反应和5酰基米氏酸的合成反应。合成的新型米氏酸可以参与多种缩合反应，并且对缩合反应的进度没有影响。14喹啉类化合物概述141喹啉及其衍生物的化学性质喹啉是萘状含氮杂环化合物，即在1位上N原子替代了CH，因此又被称为氮杂萘，也可以看成是纯碳苯环和杂环吡啶的稠和，故也可以称为苯并吡啶，在化学性质上近似于吡啶和萘。喹啉是高屈光无色液体，具有特殊刺激性味道，中等毒性，在生产与运输过程中，应该避免皮肤污染以及注意呼吸道防护等。因为喹啉的化学性质很多，所以可以和其它的原料反应，生成许多种不同的喹啉衍生物。在实际的实验结果中，喹啉的3，5和8位都易于亲电反应的发生，而2位和4位则是亲核反应的强活性位11。喹啉环上的显著反应包括喹啉环氮上的加成反应喹啉环氮上的加成反应有许多，如酰卤酰基化得N酰基喹啉盐、与卤代烃成季铵盐、与氰化钾反应得到N酰基2氰基二氢喹啉等。喹啉环碳与亲电试剂的反应喹啉环与亲电试剂的反应多在强酸性环境中进行，根据反应条件不同，得到的产物有所不同，如用硝酸乙酐硝化，则得到单一的3硝基喹啉；用路易酸作催化剂溴化时，主要得到的是5和西南科技大学本科生毕业论文108位产物；其它溴化反应，特别是发生在3位上的反应则比较复杂12,13。喹啉环碳与亲核试剂的反应喹啉可与有机锂、有机镁化合物反应，先生成2位取代的二氢喹啉。然后氧化为2位取代物。喹啉氢化反应喹啉易被氢化，如在浓硫酸中以铂为催化剂进行氢化，则可得到5,6,7,8四氢喹啉，若延长反应时间则可以得到十氢喹啉14。喹啉氧化反应喹啉不易被氧化，如喹啉在碱性高锰酸钾或者沸腾的浓硫酸中，用臭氧或二氧化硒氧化喹啉才能得到吡啶2,3二羧酸。喹啉自由基反应喹啉的自由基反应目前研究得较少，原因主要是产物比较复杂，且不易分离。142喹啉及其衍生物的应用医药方面的应用合成抗疟药物，如补疟喹、磷酸伯胺喹、磷酸氯喹和胺酚喹啉等；合成局麻药盐酸地布卡因；合成解热镇痛药物辛可芬；合成抗阿米巴病药喹碘仿、氯碘喹啉、双碘喹啉等。美国新开发的强抗菌剂UTIBID就是一种喹啉酮化合物15。农药方面的应用2000年，三氟甲基取代的喹啉酮衍生物被报道对稗草的防治效果为100。化学助剂方面的应用一些喹啉及其衍生物的N氧化物能作为配位体和许多金属离子形成络合物，作为重要的分析化学试剂使用，在分析化学上有良好的应用前景。抗氧化剂方面的应用抗氧喹和乙氧基喹都是优良的饲料用抗氧化剂16。154氯6碘喹啉概述1514氯6碘喹啉的化学性质4氯6碘喹啉（图110），中文名称4氯6碘喹啉，英文名称4CHLORO6IODOQUINOLINE，分子式C9H5CLIN，分子量2895，密度NA。具有与喹啉母环相似的化学性质。西南科技大学本科生毕业论文11图1104氯6碘喹啉的化学结构1524氯6碘喹啉的合成4氯6碘喹啉主要是以4羟基6碘喹唑啉作为底物，在催化剂作用下滴加BTC，并用TLC薄层色谱跟踪至反应物点消失即反应完全。主要是实验方法为在三口烧瓶加入136G5MMOL的4羟基6碘喹唑啉、007G1MMOLDMF和10ML二氯甲烷，搅拌5MIN后缓慢滴加溶于二氯甲烷的三光气053G180MMOL，滴加完后继续搅拌1020MIN，升温回流25H。冷却后，倒入10ML冰水，有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水洗，合并有机相，干燥。减压回收溶剂即得产物116G，收率80，产物为黄色固体。1534氯6碘喹啉的应用4氯6碘喹啉是一类重要的药物中间体，可用来合成抗癌药物拉帕替尼17。拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，主要用于联合卡培他滨治疗ERBB2过度表达的，既往接受过包括蒽环类，紫杉醇，曲妥珠单抗赫赛汀治疗的晚期或转移性乳腺癌，因此，4氯6碘喹啉的合成是非常重要的。另外，作为已知的具备多功能生物活性的多取代喹啉化合物，我们使用4氯6碘喹啉作为模型来研究选择性交叉耦合反应18。16本课题的研究目的和任务喹啉类衍生物是一类重要的杂环化合物，被广泛地应用于药物筛选、化学分析、染料工业等领域。因此，自从上世纪初化学家们第一次发现喹啉的合成方法以来，如何用化学方法来合成喹啉类衍生物一直是有机合成化学家们研究的热点。4氯6碘喹啉是非常有应用前景的药物、农药合成中间体，对它的合成方法特别是分离纯化过程进行探索有一定的研究价值，对以后进行该方面药物合成研究有重要帮助。在有机合成中，对于喹啉及其喹啉衍生物的合成方法的研究一直受到我们非常多的关注。20世纪80年代以来在传统的合成路线基础上，新型的的喹啉衍生物的化学合成方法得到了广泛的发展。在节能环保，原子经济和绿色化学的国际大环境西南科技大学本科生毕业论文12下，短时，高效，环保的合成方法成为今后有机合成的重要评价指标和工作方向，针对这一情况，本课题的主要任务是，合成出4氯6碘喹啉并积累一定的量用作后续研究。在此药物合成中间体研究成果的基础上，对某些合成的操作或路径作出适当的改良，确定各产物原料易得、成本较低、收率较高、具有良好工业前景的合成路线，探索其最佳工艺条件。第2章实验部分21实验材料及仪器211实验试剂实验所用试剂如表21所示表21实验所用试剂名称规格生产厂家丙二酸AR科龙化工试剂厂丙酮AR科龙化工试剂厂醋酸酐AR科龙化工试剂厂浓硫酸含量9598，AR科龙化工试剂厂原甲酸三乙酯AR科龙化工试剂厂对碘苯胺AR科龙化工试剂厂DMFAR科龙化工试剂厂二苯醚AR科龙化工试剂厂三氯氧磷AR科龙化工试剂厂石油醚AR科龙化工试剂厂乙酸乙酯AR科龙化工试剂厂无水乙醇含量997，AR科龙化工试剂厂氯化钠AR科龙化工试剂厂无水硫酸钠含量990，AR科龙化工试剂厂西南科技大学本科生毕业论文13去离子水生命学院提供212实验仪器实验所用部分仪器型号如表22所示。表22实验所用仪器22实验方案221原料米氏酸的合成方案通过查找文献得到三种方法方法一浓硫酸、乙酸酐法（本方法包含两种方案）19方案将丙二酮416G（40MMOL）溶于乙酸酐48ML（50MMOL）中，在搅拌的冰水冷却下加入浓硫酸016ML（32MMOL），20MIN后滴加丙酮40ML（536MMOL）。室温下搅拌反应7H后将反应混合物置于冰箱中过夜，过滤得粗产物，用无水乙醇重结晶，得产物357G，产率621。方案将丙二酸520G（50MMOL）,丙酮425ML（57MMOL）和浓硫酸015ML（3MMOL）于10，N2保护下加入反应瓶，搅拌反应15H后，开始滴加乙酸酐6ML（625MMOL）,滴加过程中白色絮状物逐渐变为浅黄色浆状物，25MIN滴加完毕后继续反映18H。反应结束后，加入冰水过滤洗涤，真空干燥后得到白色固体535G,粗品收率为743。无水乙醇重结晶后，精制收率为683（图111）。序号仪器名称型号厂家1集热式恒温加热磁力搅拌器DF101S巩义市予华仪器有限责任公司2旋转蒸发仪R210瑞士步琦有限公司3电子天平UTP313上海花潮电器有限公司4电热恒温鼓风干燥箱DHG9145A上海其欣科学仪器有限公司5循环水式多用真空泵SHBIII郑州长城科工贸易有限公司6低温冷却液循环泵CCA20上海科升仪器有限公司7冰箱西南科技大学本科生毕业论文14OHOHR1OR2R3OAC2OH2S4OOOORR1R23图111浓硫酸、乙酸酐法合成米氏酸方法二三氟乙酸酐法20对于芳氧基取代的丙二酸，MCNAB等改用三氟乙酸酐代替乙酸酐进行合成（图112）。PHOOHOHOOR2R3OCF3O2H2S4PHOOOOOR23图112三氟乙酸酐法合成米氏酸方法三二乙烯酮氧化法21此方法是在100条件下用臭氧氧化二乙烯酮制得丙二酸酐，进而在路易斯酸催化下与羰基化合物反应得到丙二酸亚异丙酯衍生物（图113）。O3OOOR2R3OOOR32OO图113二乙烯酮氧化法合成米氏酸通过对比，采用方法一合成米氏酸简单易行，且实验室可提供方法一所需的全部试剂和仪器，因此我选择通过方法一进行实验。根据上述已有的文献所做的报道，摸索反应条件，初步建立合成方法。西南科技大学本科生毕业论文15222目标产物4氯6碘喹啉的合成方案第一步将米氏酸（226G，158MOL）和原甲酸三乙酯（262ML，158MOL）的混合物加热至90，反应15小时之后冷却至70。在其中加入4碘苯胺（300G，137MOL）后加入甲醇（500ML），一旦加入完成，将反应物在70下搅拌，由机械搅拌器连续搅拌一小时。另外，之前将其用甲醇（15L）稀释，将悬浮液过滤，把滤饼打破并用甲醇（21升）洗涤，并在真空中干燥过夜，得到5（4碘苯基）氨基亚甲基2,2二甲基1,3二恶烷4,6二酮化合物，为褐色固体（389G，75）。注意第1阶段T15H，T90；第2阶段T70；第3阶段T1H，T70。第二步即在反应温度为240时将二苯醚（13L，80MOL）溶液中加入5（4碘苯基）氨基亚甲基2,2二甲基1,3二恶烷4,6二酮（120G，322MMOL）部分混合物加热反应15小时，之后冷却至室温并倾入15L正己烷所得悬浮液，然后过滤，将滤饼破碎，并用正己烷（2500ML）将固体在真空下干燥，得到化合物4羟基6碘喹啉，为棕色固体（80G，82）。注意加入二苯醚后，T15H，T240。第三步是6碘4喹啉（100G，369MMOL）的混合物在悬浮于三氯氧磷（340毫升，37摩尔）1H后将其浓缩，将所得残余物置于冰水浴中，并小心地用碳酸钠饱和。将所得棕色悬浮液过滤，并将固体用水（2500毫升）漂洗，并在真空下将4氯6碘喹啉干燥，得到棕色固体（103G，92）。将棕色固体（45G）溶解在50ML三氯氧磷溶液中加热至回流2小时。除去在真空下蒸发的过量的三氯氧磷残余物，用氨水调PH至7，并用ETOAC萃取。将有机层浓缩并将得到的71G固体通过层析纯化，用己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化得到4氯6碘喹啉，为黄色固体（66收率）。23本实验方法与步骤第一步OOHOOHOOOOOOOO西南科技大学本科生毕业论文161、冰水浴下加1175倍醋酸酐（摩尔比不能过大，影响产率）和约1725倍丙酮。（倍数对象为原料，此为摩尔比）。2、至510，搅拌，加原料丙二酸。3、缓慢滴加少量浓硫酸，温度约1520，可降低温度下限，静置510MIN，期间析出白色物质至溶液呈乳白色最佳。4、50下，冰冻3H（期间可能析出晶体）。5、保持温度05下加水，有晶体析出，温度稳定在5左右最佳（若用冰水浴，可用冰水不断淋洗烧瓶，有助降温）。6、在05下冰冻1H。7、抽滤，得白色粉末或白色晶状物质，当水较多时，析出白色晶状物质。所得产物米氏酸易变质，需烘干后密封保存。第二步OOOOOOOOETONHOOOIINH2HCOET31、加原料和约42倍原甲酸三乙酯（当原料量少时，适当增加原甲酸三乙酯的量，有助回流）。2、油浴、搅拌，使其回流一小时（一般回流温度在96102之间，取决于米氏酸的干燥程度），TLC检验至原料反应完全（展开剂PEEA51）。3、停止加热，搅拌。4、加入用适量的DMF溶解的11倍对碘苯胺溶液。5、析出固体后，震荡，使反应液搅拌充分，搅拌15H。TLC检测至三点显色后，产物点无黑色（展开剂PEEA21）。6、加水（比例约为1克原料加5ML水）。7、抽滤，用足够的乙醇水11的溶液23次，再用EAPE11混合液洗滤23次，注意，得到的产物一定要烘干，这样有利于下一步反应。（产物颜色大多为浅黄色）。西南科技大学本科生毕业论文17第三步NHOOOOIPH2ONOHI1、加原料和约11倍二苯醚。2、电热套搅拌加热至约220（如果上一步的产品没有烘干，在电热套加热的过程中可能会出现沸腾现象），（加热后，原料逐渐溶解呈金黄色回流，约160180酒红色，约180暗红色，约190暗红色偏黑，约200温度增加，黑色加深）。3、空气冷凝管回流约05H，根据原料多少可适当减少回流时间。4、冷却，TLC检测至原料反应完全（展开剂PEEA13），有土黄色粉末析出。5、加石油醚，震荡，一般情况下烧瓶底部会有黑色固体析出，这个也是我们的产物（加入石油醚后，尽快过滤）。6、抽滤，用洗涤多次，所的产物碾磨至粉末，烘干。第四步NOHINCLIPOCL31、加原料及三氯氧磷（会冒烟，放热，需注意安全）。2、油浴，设置温度9597，搅拌，加冷凝管形成回流。3、回流1H，TLC检测至原料反应完全。4、冷却，颜色呈黑色。5、将反应液倒入冰水中（倒入需缓慢，此过程会大量放热并冒白烟，需用烧杯，可多用冰块）。6、用氨水调PH至89。7、用EA萃取3次，取上层有机液，所得有机液为深棕色。8、饱和食盐水洗涤有机液，无水硫酸钠干燥。9、粗硅胶浓缩为土黄色或褐色粉末，过柱（洗脱剂PEEA41），TLC检测时，展开剂PEEA21。西南科技大学本科生毕业论文1810、浓缩得淡黄色物质。第3章结果与讨论大量实验之后，我们发现4氯6碘喹啉的四步合成中，反应温度、催化剂投入量、反应时间等反应条件对最终产率的影响都比较大，因此我们对这些反应条件进行了讨论和研究，最终确定了最优反应条件和最终路线，并通过重复性实验得以验证，最终完成了目标产物的量的积累。31米氏酸的制备311实验数据与产率计算表311米氏酸的制备相关数据第一次第二次第三次第四次第五次第六次第七次第八次丙二酸G丙酮（G）醋酸酐（G）浓硫酸（滴）米氏酸（G）理论产量（G）13969320852792084211728131410产率（）73386840555438962222345819914270西南科技大学本科生毕业论文19312实验分析（1）反应催化剂用量对产率的影响经分析，本反应的反应机理类似于酸催化的羟醛反应机理图114酸催化的羟醛反应机理本反应为丙二酸和丙酮在乙酸酐中缩合得到合成原料丙二酸环亚异丙酯，实质是乙二酸中的两个羧基各脱去一个H，同时丙酮酮基中的O脱去，即脱去一份子HO后缩合得到米氏酸。米氏酸的制备实验中采用浓硫酸作为催化剂，控制每次反应温度和时间基本一致，那么浓硫酸的滴加量对本实验的结果影响就尤为显著。它对本实验的催化机理为H先和羧酸中的羧基形成烊盐，使羧基的碳离子带有更高的正电性，有利于酮基中亲核试剂进攻，接着失去一分子水，再失去氢离子缩合成六元杂环化合物，浓硫酸在此过程中起到了脱水剂的作用。同时，消去的水不断被浓硫酸固定，使得反应持续向右进行，浓硫酸又起到了吸水剂的作用。所以，此反应中浓硫酸起到了脱水、吸水、催化的作用。表311中第三次与第六次、第四次与第七次实验的反应物用量分别十分接近，故按照控制变量法的要求，可分别对这两组数据进行比较作图，以及其他组数据的综合分析，判断本反应中浓硫酸的最适用量，进而对本步反应进行优化。结果如下图（图115）的图表一（第三次与第六次实验数据对比图）和图表二（第四次与第七次实验数据对比图）所示。西南科技大学本科生毕业论文20图115反应催化剂浓硫酸的滴数对产率的影响通过图114可知，当反应物投入量基本相同时，随着浓硫酸滴数的增加（小范围内增加），产率越高。根据浓硫酸催化反应机理，究其原因可能是因为浓硫酸的滴加量的增加可以使更多消去的水不断地被浓硫酸固定，促进反应向正方向进行，因此，第一步反应在反应物较多的情况下，可以在小范围内适当增加浓硫酸的滴加量。（2）丙二酸和丙酮投入比率对产率的影响在保证上述其他条件不变以及忽略失败反应的数据的情况下，我们研究了反应物丙二酸和丙酮的投入量对实验产率的影响。结果如表312所示。表312投料比率对产率的影响序号硫酸滴加量投料比率产率（）1（第6次）0977134582（第8次）0998142703（第1次）0999173384（第2次）103416840由上表数据可以看出，当硫酸滴加量相同时，丙二酸与丙酮的投料比率越高，1、2号的产率变化与3、4号产率变化是相反的，说明本步反应产率与投料比率关系不大。（3）失败反应原因分析表31显示第5次与第7次实验产率相对于其他次实验产率极低，分析可能是操作中出现重大失误如抽滤时液体倾洒出去等、滴加浓硫酸时并没按照操作规范逐西南科技大学本科生毕业论文21滴滴加而是滴加过快等原因造成。综合考虑，本实验中浓硫酸的最适滴加量为1012滴。32化合物A的制备本步实验中化合物A指5（4碘苯基）氨基亚甲基丙二酸环亚异丙酯化合物。321实验数据与产率计算表32化合物A的制备相关数据3