精准医疗与肿瘤个体化

,精准医疗与肿瘤个体化,“Doctors have always recognized that every patient is unique, and doctors have always tried to tailor their treatments as best they can to individuals. You can match a blood transfusion to a blood type that was an important discovery. What if matching a cancer cure to our genetic code was just as easy, just as standard? What if figuring out the right dose of medicine was as simple as taking our temperature?”- President Obama, January 30, 2015,Precision Medicine,2015年1月30日奥巴马在白宫发表国情咨文时发起了“精准医学倡议”,Circulation. 2015;131(19):1715-36,Precision Medicine from bench to Clinical,基础研究,临床研究,临床前研究,分子诊断实验室检测的现状,Gene Reviews：截止2015年11月，已发现4463种基因疾病，共有54800个检测，涉及5284个基因，目前全球已有665个有资质的实验室在进行相关检测工作,/,现今医疗模式对疾病的分类,未来精确医疗对疾病的分类,精准医疗下疾病分类,N Engl J Med 2012; 366:489-491,精准医疗下诊疗方式的变化,改变了以往的疾病分类，今天的某种疾病可能成为一类疾病,精准医疗伴随您的一生,孕前基因筛查-产前筛查-新生儿筛查-疾病诊断、治疗、风险预测、预后-个体化用药,Eric J. Topol：Individualized Medicine from Prewomb to Tomb-cell.2014.02.,疾病的病因、发生与发展,多基因复杂性疾病,串联质谱筛查遗传代谢性疾病LC-MS/MS Screening for Inborn Errors of Metabolism (IEM),遗传代谢疾病（先天性代谢缺陷）多为单基因遗传病。包括氨基酸、有机酸、脂肪酸、线粒体疾病、溶酶体贮积症等先天性的代谢缺陷。,遗传缺陷,代谢紊乱,有益物质无法吸收有害物质无法代谢,遗传代谢疾病的筛查诊断和研究方法,临床表征,一般实验室检查,代谢产物分析,蛋白组学研究,基因组学研究,+,+,+,+,LC-MS/MS,GC-MS,目前采用LC-MS/MS平台，可筛查（1）氨基酸代谢病17种（如：苯丙酮尿症、组氨酸血症等）（2）脂肪酸氧化障碍疾病19种（如：肉碱转运障碍等）（3）有机酸血症12种（如：甲基丙二酸血症、丙酸血症等）,阳性案例分析精氨酸、瓜氨酸血症,由SLC25A13和ARG1基因突变导致建议避免高精氨酸和瓜氨酸摄入，保持低蛋白高热量的饮食，控制血氨值,Quelle Brian B. Spear, Margo Heath-Chiozzi, Jeffrey Huff, “Clinical Trends in Molecular Medicine, Volume 7, Issue 5, 1 May 2001, Pages 201-204,Alzheimer老年痴呆,Cancer肿瘤,30%,25%,= Drug does not work 药物无效,医疗市场：如何筛选对药物有效的人群？如何实施个性化的治疗？,精准医疗下治疗方案的变化,临床分子诊断与精准医疗,病情观察,临床分子诊断,临床治疗,打破传统医学模式,可以预测的反应,临床诊断,尝试、更换,药A,确定、治疗,精准医疗的意义,节约费用,93%,精准医疗的意义,时间就是生命,肿瘤治疗手段,手术治疗放射治疗化学治疗生物靶向治疗,N Engl J Med. 2011;364(12):1144-53.,基于体细胞基因组的药物治疗,基于肿瘤细胞基因组的药物治疗,肿瘤药物治疗策略,预测药物毒副作用,预测药物疗效,不同的肿瘤对应不同的药物，会产生不同的疗效,当前肿瘤内科治疗的疗效（一）,当前肿瘤内科治疗的疗效（二）,当前肿瘤内科治疗的疗效（三）,肿瘤药物疗效,传统的模式,肿瘤药物基因疗效,医生的改变,FDA与肿瘤药物相关的分子标签,来源于美国FDA网站,肿瘤相关药物基因检测,ASCO发布癌症易感性的遗传和基因组检测声明,ASCO: 癌症遗传易感性的个体的识别和管理是肿瘤治疗的核心要素。建议：关注胚系突变对体细胞突变的影响 1.根据患者偏好，进行检测前遗传知识教育（知情同意、检测风险、检测限制等） 2.若患者拒绝进行胚系突变的检测，可仅对体细胞突变进行检测和报告,ASCO发布癌症易感性的遗传和基因组检测声明,对癌症易感性的多基因Panel检测1. 多基因Panel检测还将在相当比例的病人中确定未明确意义的变异（Variants of Uncertain Significance ）2. 同样存在风险（给受检者带来心理负担或不适当的医疗干预）基因检测的质量保证进行适度的监管基因变异库共享肿瘤学专业教育1. 肿瘤学家、癌症风险评估的其他医疗专业人士与遗传易感性个体癌症管理机构的继续教育。2. 癌症风险评估服务，要求结合肿瘤学、药物遗传学、遗传咨询和其它可能的学科。如何适当的进行癌症遗传检测服务,检测方法的完善-精准医学的必备条件,优点技术要求低操作简单价格便宜应用Y染色体微缺失性别基因鉴定HLA低分辨,特征遗传标记或有或无的检测平台主要设备定性PCR仪器 6台电泳仪 2套凝胶成像仪 1台,检测平台 1-定性PCR技术平台,检测平台2-实时荧光PCR,提取肿瘤组织DNA,病理学评估,每个DNA样本均加到几个独立的试管中并放入实时PCR仪器,PCR反应耗时约90分钟,突变与对照的反应进行比较以完成分析,优点灵敏度高特异性高操作简便不易污染适合标准化,局限性：不能检测未知突变,基因芯片（固相芯片）,优点： 结合了PCR、核酸杂交及荧光技术的优点，检测速度快、高通量、灵敏度高、 易于实现高通量检测，获取信息量大 液态芯片还具有低成本、准确性高、重复性好、线性范围广、无需洗涤、既能检测核酸又能检测蛋白等优点 局限性： 需使用专门的设备制备、检测，数据量大，分析复杂，不能检测未知突变 评价： 高密度芯片适合用于科研，初筛试验等，精确测定仍需测序技术辅助 应用： 多种病原体同步检测、大规模药筛、 表达谱分析,基因芯片,检测平台3-基因芯片,优点结果准确、特异性好、定位准确可通过在同一个核中显示不同的颜色可同时检测多种序列应用白血病骨髓染色体融合基因标记检测唐氏高风险孕妇羊水非整倍体分析外周血染色体平衡易位核型分析胚胎植入前产前检查（PGS/PGD）,平台主要设备莱卡染色体图像扫描分析系统 2台荧光显微镜2台,检测平台4-FISH和染色体分析平台,融合基因,检测平台 5-Sanger测序,优点：实验结果判断直观，相对“金标准”。能同时检测已知和未知突变位点缺点：直接测序法的灵敏度较低，肿瘤比例至少20-30%； 实验周期较长,检测平台6-下一代测序（NGS）,NGS：高通量测序High-throughput Sequencing,新一代Ion半导体高通量测序,（边合成边测序）,优势：高通量、低成本、速度快,40,41,42,样本采集,患者筛选患者信息采集标本采集、运送、保存不合格标本处理模板的提取,标本处理及测序,实验室设计（分区、温湿度等）试剂、仪器的选择SOP实验人员选择室内质控和室间质评.,报告审核及后续,数据审核临界阳性标本处理其他染色体异常处理CNV判断及处理遗传咨询与随访.,分析中,分析后,分析前,质量控制,2015年NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,2013年,EGFR和ALK不同时检测,EGFR和ALK不推荐用于常规检测,非小细胞肺癌基因检测的变化,EGFR：首选TKIs，30%突变率ALK： 当TKIs无效，但ALK 阳性时（5-10%突变率）， 使用克唑替尼,非小细胞肺癌基因检测的变化,非小细胞肺癌基因检测的变化,肺癌发生的分子机制,肿瘤增殖通路异常活化EGFR/HER-2基因ALK-EML4基因C-Met基因C-Kit基因Ras基因 (K-ras)细胞周期素(CCNs)增殖细胞核抗原 (PCNA)与Ki-67肿瘤侵袭与转移通路粘连分子基质金属蛋白酶(MMPs),肿瘤凋亡通路受阻P53基因Bcl-2基因肿瘤生长抑制通路受阻CIP/KIP基因INK4基因Rb基因肿瘤血管生成通路血管生成因子 (VEGF)微血管密度,肺部肿瘤学. 上海科学技术出版社 2008年9月第一版.,Int J Mol Sci. 2012;13(9):11471-96；Mod Pathol. 2012 ;25(3):347-69,NCCN明确提出,EGFR基因突变检测与靶向药物治疗的敏感性,敏感：Exon18 突变Exon19 缺失Exon20 突变Exon21 突变耐药：Exon20 T790M突变 插入突变,选择方法,实时荧光PCR（10个商用试剂）标本类型：肿瘤组织（新鲜组织/石蜡包埋组织）,人EGFR基因突变检测试剂盒(荧光PCR法) 2012第3401300号 北京雅康博生物科技有限公司EGFR基因突变检测试剂盒(荧光PCR法) 2010第3401083号 北京金菩嘉医疗科技有限公司人EGFR基因突变检测试剂盒(Taqman-ARMS法) 2013第3400362号 为真生物医药科技有限公司人类EGFR基因21种突变检测试剂盒(荧光PCR法) 2010第3401228号 厦门艾德生物医药科技有限公司人类EGFR基因突变检测试剂盒(荧光PCR法) 2014第3400973号 武汉海吉力生物科技有限公司人类EGFR基因突变检测试剂盒(荧光PCR法) 2013第3401386号 无锡锐奇基因生物科技有限公司EGFR基因突变检测试剂盒(等位基因特异扩增荧光PCR法) 2014第3403340号 Roche Diagnostics GmbH人EGFR基因突变检测试剂盒(PCR荧光探针法) 2012第3400958号 上海源奇生物医药科技有限公司人类EGFR基因突变检测试剂盒(PCR-荧光探针法) 2014第3400123号 武汉友芝友医疗科技有限公司人类EGFR基因突变检测试剂盒(蝎形探针ARMS荧光PCR法) 2014第3400761号 QIAGEN Manchester Ltd,肿瘤靶向药物分子诊断 肺癌（荧光PCR法）,EGFR基因,建议使用酪氨酸激酶抑制剂,突变型,野生型,不建议使用酪氨酸酶抑制剂治疗,胶质瘤的分子发病机制,Arch Pathol Lab Med. 2011;135:558568,BRAF基因融合、IDH突变、1p/19q缺失导致脑胶质瘤的发生发展,脑胶质瘤诊疗临床指南,1p/19q判断预后,1p/19q判断预后1p/19q用于肿瘤分型MGMT甲基化指导TMZ使用1p/19q、IDH1/2用于特定低级别肿瘤风险评估,1p/19q判断预后1p/19q用于肿瘤分型MGMT甲基化指导TMZ使用1p/19q、IDH1/2用于所有低级别肿瘤风险评估肿瘤分型进一步细化,分子靶标空白,2008以前,2011,20132014,2015,脑胶质瘤分子靶标指导风险评估、预后和治疗的发展历程,主要更新的内容是肿瘤风险预测、诊断和预后评估靶标,一、少突神经胶质瘤、间变性星状细胞瘤 风险评估与预后预测近3年指南变更,低风险特征：1p和19q共缺失，伴有IDH1或IDH2基因突变,高风险特征：1p或19q只有一个缺失或无缺失，不伴有IDH1或IDH2基因突变,1p和19q检测判断预后,2013年version,成人幕上低级别浸润性星形细胞瘤/少突胶质细胞瘤风险评估,低风险特征：1p和19q共缺失，伴有IDH1或IDH2基因突变,高风险特征：1p或19q只有一个缺失或无缺失，不伴有IDH1或IDH2基因突变,1p和19q检测判断预后,2014年version,成人幕上低级别浸润性星形细胞瘤/少突胶质细胞瘤风险评估,低风险特征删除内容： 1p和19q共缺失，伴有IDH1或IDH2基因突变,高风险特征删除内容：1p或19q只有一个缺失或无缺失，不伴有IDH1或IDH2基因突变,新增：在所有低级别脑胶质瘤， 1p和19q共缺失，伴有IDH1或IDH2基因突变为低风险特征； 1p或19q仅一个缺失或无缺失，不伴有IDH1或IDH2基因突变为高风险特征,1p和19q检测判断预后,2015年version,成人低级别浸润性星形细胞瘤/少突胶质细胞瘤风险评估方案简化,成人幕上低级别浸润性星形细胞瘤/少突胶质细胞瘤风险评估,二、间变性星型细胞瘤和神经母细胞瘤分型和治疗近3年指南变更,替莫唑胺治疗，应检测MGMT甲基化，阳性推荐使用,按KPS评分分类70,按KPS评分分类70,2013年version,胶质母细胞瘤,按KPS评分分类60,按KPS评分分类70岁人群,增加了年龄的分类70岁人群,替莫唑胺治疗，应检测MGMT甲基化，阳性推荐使用,按KPS评分分类60,按KPS评分分类60,按KPS评分分类60,按KPS评分分类60,替莫唑胺治疗，检测MGMT甲基化阳性可使用,替莫唑胺治疗，检测MGMT甲基化阳性可使用,胶质母细胞瘤按1p/19q缺失状态进行分型,2015年version,胶质母细胞瘤,MGMT甲基化指导TMZ的临床使用范围扩大,脑胶质瘤类型与分子靶标的关系,脑胶质瘤分子靶标检测的临床意义,建立方法,1p/19q缺失（PCR-凝胶电泳）,IDH1突变（PCR-测序）,MGMT突变（PCR-凝胶电泳）,例：脑胶质瘤基因检测,本科室项目开展情况,肿瘤靶向药物分子诊断 1p/19q等位基因杂合性缺失检测,1p/19q等位基因杂合性缺失检测,星形胶质细胞瘤或少突神经胶质瘤低风险,1p/19q缺失,1p或19q单缺失或不缺失,星形胶质细胞瘤或少突神经胶质瘤高风险，化疗效果较好,肿瘤靶向药物分子诊断MGMT基因甲基化检测,MGMT基因甲基化检测,提示从替莫唑胺治疗中受益,甲基化,未甲基化,提示可能从替莫唑胺治疗中不受益,肿瘤靶向药物分子诊断 IDH1/IDH2基因突变检测,IDH1/IDH2基因突变检测,星形胶质细胞瘤或少突神经胶质瘤低风险,突变,未突变,星形胶质细胞瘤或少突神经胶质瘤高风险，预后差,乳腺癌分子靶标检测,纽约时报（the New York Times）,纽约时报（the New York Times）,BRCA1/2基因突变的临床意义：治疗指导，可以用于用药指导、早发现早治疗、预防性治疗等。复发预测，预测10年累积复发风险，对侧复发风险3. 风险预测和预防指导，早期筛查和早期预防能够降低乳腺癌的发病率和死亡率。,BRCA1/2基因突变检测的挑战1.检测范围广：BRCA1/2基因长度长，覆盖基因全外显子及内含子拼接区2.突变种类多，散在分布于基因各外显子和拼接区3.存在未知与低频突变（与中国密切人群相关的突变位点尚未明确）4.存在大的基因重排,高通量测序,背景知识,1. A Population-Based Study of the Risk of Second Primary Contralateral Breast Cancer Associated with Carrying a mutation in BRCA1 or BRCA22.Gynecol Oncol. 2005 Jan;96(1):222-6.The risk of ovarian cancer after breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers.,背景知识,BRCA1/2基因突变存在于：5%-10%的乳腺癌10%-20%的卵巢癌40%-45%的遗传性乳腺癌患者80%的乳腺癌和卵巢癌高发家族患者,在新英格兰医学杂志和nature genetics上也分别对BRCA1/2基因进行了一系列的研究数据显示BRCA1/2基因突变存在于5-10%的乳腺癌中更值得注意的是，有80%的乳腺癌和卵巢癌高发家族患者存在这一突变另外当存在BRCA突变时，70岁患有乳腺癌的风险高达87%BRCA1/2基因的突变，还与其他的癌症相关,风险预测和预防指导,Screening Women at Increased Risk既往有乳腺癌病史的或35岁以上通过Gail模型评估发现浸润性乳腺癌5年风险大于1.7%的或曾经接受过放射性治疗的患有小叶原位癌或存在易感基因突变的，如BRCA,不同人群如何筛查？,美国国家综合癌症网络 (NCCN) 由21个居世界领导地位的美国知名癌症中心所组成的一个非营利联盟组织，旨在全心致力于对癌症患者医疗管理品质及效率的提升。NCCN 提供给医疗保健系统决策者极具价值之重要资讯，NCCN肿瘤学临床实践指南为全球肿瘤临床应用最广的指南。,病史及体格检查,无症状及体格检查阴性,一般风险,风险增高:既往有乳腺癌病史或35岁以上通过Gail模型评估发现浸润性乳腺癌5年风险1.7%基于大量家族史评估模型定义女性终生风险20%曾患小叶原位癌患者30岁以前曾接受过放射性治疗家族史或已知遗传倾向（建议遗传咨询）,年龄40y,年龄25y但40y,有症状及体格检查阳性,评估风险,1、每1-3年临床乳腺检查一次2、定期乳房自检,1、每年临床乳腺检查一次2、每年一次乳腺X线检查3、定期乳腺自检,乳腺癌筛查和诊断,1、每年一次乳腺X线检查+每6-12个月临床乳腺检查2、定期乳房自检3、考虑风险降低治疗4、从30岁开始考虑每年一次胸部MRI检查,1、25岁开始，每6-12个月临床乳腺检查2、 25岁开始，每年一次乳腺X线检查+胸部MRI检查3、定期乳腺自检,2013 Version,根据症状和体征,病史及体格检查,无症状及体格检查阴性,一般风险,风险增高:既往有乳腺癌病史或35岁以上通过Gail模型评估发现浸润性乳腺癌5年风险1.7%基于大量家族史评估模型定义女性终生风险20%曾患小叶原位癌或乳腺导管/小叶非典型增生患者30岁以前曾接受过放射性治疗家族史或已知遗传倾向（建议遗传咨询）,年龄40y,年龄25y但40y,有症状及体格检查阳性,评估风险,1、每1-3年临床乳腺检查一次2、定期乳房自检,1、每年临床乳腺检查一次2、每年一次乳腺X线检查3、定期乳腺自检,乳腺癌筛查和诊断,1、每年一次乳腺X线检查+每6-12个月临床乳腺检查2、定期乳房自检3、考虑风险降低治疗4、从30岁开始考虑每年一次胸部MRI检查,2014 Version,见NCCN临床实践指南:遗传家族高风险评估-乳腺癌和卵巢癌,根据症状和体征,病史及体格检查,无症状及体格检查阴性,一般风险,风险增高:既往有乳腺癌病史或35岁以上通过Gail模型评估发现浸润性乳腺癌5年风险1.7%基于大量家族史评估模型定义女性终生风险20%基于小叶原位癌或乳腺导管/小叶非典型增生病史，终生风险20%患者30岁以前曾接受过放射性治疗家族史或已知遗传倾向（建议遗传咨询）,年龄40y,年龄25y但40y,有症状及体格检查阳性,评估风险,1、每1-3年临床乳腺检查一次2、定期乳房自检,1、每年临床乳腺检查一次2、每年一次乳腺X线检查3、定期乳腺自检,乳腺癌筛查和诊断,1、每年一次乳腺X线检查+每6-12个月临床乳腺检查2、定期乳房自检3、考虑风险降低治疗4、从30岁开始考虑每年一次胸部MRI检查,2015 Version,见NCCN临床实践指南:遗传家族高风险评估-乳腺癌和卵巢癌,根据症状和体征,遗传性风险评估的原则,原则：强烈建议进行了基因检测且结果报告后检测前需要咨询全面的家族史，患者癌症风险评估，常规的鉴别诊断（排除其他继发疾病）检测后需要讨论有意义的结果，并推荐医疗管理选择，对有风险的家庭成员进行检测,注意事项： 建议应用于有高风险的个体或家庭历史揭示遗传癌症易感性 当基因测试可以充分解释发病原因的情况 当检测结果有助于诊断或对患者的医疗和手术管理措施有指导作用 接收骨髓移植的患者不建议使用通过外周血和口腔细胞提取的DNA，应当选用纤维母细胞中提取的DNA进行检测，如果没有，可以考虑口腔细胞，但可能存在污染 综合的遗传学检测应当包含大范围基因组重排的完整测序和检测 对于BRCA1/2这类基因检测，不建议使用于18岁以下的人群,遗传家族高风险评估-乳腺癌和卵巢癌,2012 Version,进一步遗传性风险评估的标准,乳腺癌患者,未患癌，乳腺癌家族史,早发乳腺癌（临床50y，研究40y或50y60岁以下三阴乳腺癌（ER-,PR-,HER2-)一个个体有两个乳腺癌原发灶在任何年龄发生乳腺癌，且：一个直系血亲在50y时患乳腺癌；一个直系血亲在任何年龄时患上皮性卵巢癌；两个直系血亲在任何年龄时患乳腺癌或胰腺癌；母方或父方单边家族成员患有乳腺癌同时，伴有如肉瘤，甲状腺癌，子宫内膜癌，肾上腺皮质癌，胰腺癌，脑瘤，弥漫性胃癌，皮肤表现或畸形巨头，白血病/淋巴瘤（早期发病）；卵巢癌男性乳腺癌,母方或父方单边家族一个或两个个体有两个以上乳腺癌原发灶母方或父方单边家族一个个体有一个以上卵巢癌原发灶一级或二级血亲在45y母方或父方单边家族成员患有乳腺癌同时，伴有如肉瘤，甲状腺癌，子宫内膜癌，肾上腺皮质癌，胰腺癌，脑瘤，弥漫性胃癌，皮肤表现或畸形巨头，白血病/淋巴瘤（早期发病）家族有已知的乳腺癌癌症易感基因突变男性乳腺癌,转诊到推荐的专业癌症遗传学机构,进一步评估,遗传家族高风险评估-乳腺癌和卵巢癌,2015 Version,进一步遗传性风险评估的标准,乳腺癌患者,未患癌，乳腺癌家族史,家族有已知的乳腺癌癌症易感基因突变早发乳腺癌（临床50y，研究40y或50y60岁以下三阴乳腺癌（ER-,PR-,HER2-)一个个体有两个乳腺癌原发灶在任何年龄发生乳腺癌，且：一个直系血亲在50y时患乳腺癌；一个直系血亲在任何年龄时患上皮性卵巢癌；两个直系血亲在任何年龄时患乳腺癌或胰腺癌；有三个以上的家族成员患有如肉瘤，甲状腺癌，前列腺癌（Gleason评分7），肾癌，胃肠错构息肉，子宫内膜癌，肾上腺皮质癌，胰腺癌，脑瘤，弥漫性胃癌，皮肤表现或畸形巨头，白血病/淋巴瘤（早期发病）；浸润性卵巢癌男性乳腺癌,母方或父方单边家族一个或两个个体有两个以上乳腺癌原发灶母方或父方单边家族一个个体有一个以上卵巢癌原发灶一级或二级血亲在45y有三个以上的家族成员患有如肉瘤，甲状腺癌，前列腺癌（Gleason评分7），肾癌，胃肠错构息肉，子宫内膜癌，肾上腺皮质癌，胰腺癌，脑瘤，弥漫性胃癌，皮肤表现或畸形巨头，白血病/淋巴瘤（早期发病）；家族有已知的乳腺癌癌症易感基因突变男性乳腺癌,转诊到推荐的专业癌症遗传学机构,进一步评估,达到遗传性乳腺癌和卵巢癌标准时,已知遗传性BRCA1/2的有害突变,为特定家族突变推荐BRCA1/2检测,2012 Version,遗传家族高风险评估-乳腺癌和卵巢癌,风险评估和咨询：社会心理评估和支持风险咨询健康教育基因检测知情同意,未知遗传性BRCA1/2突变,考虑全方位的BRCA1/2检测，并检测高度怀疑突变的家族成员,未检测,家族性BRCA1/2突变阳性,家族性BRCA1/2突变阴性,未检测,发现突变,未发现突变,发现未知明确意义的变异,提供研究和个性化建议根据个人和家庭的历史,进行HBOC综合征管理,肿瘤筛查,进行HBOC综合征管理,达到遗传性乳腺癌和卵巢癌标准时,已知遗传性BRCA1/2的有害突变,为特定家族突变推荐BRCA1/2检测,2015 Version,遗传家族高风险评估-乳腺癌和卵巢癌,风险评估和咨询：社会心理评估和支持风险咨询健康教育基因检测知情同意,未知遗传性BRCA1/2突变,考虑全方位的BRCA1/2检测，并检测高度怀疑突变的家族成员,在适合的情况下，考虑多基因检测,未检测,家族性BRCA1/2突变阳性,家族性BRCA1/2突变阴性,未检测,发现突变,未发现突变,发现未知明确意义的变异,提供研究和个性化建议根据个人和家庭的历史,见多基因检测,进行HBOC综合征管理,肿瘤筛查,进行HBOC综合征管理, 基于NGS技术，结合特定家族癌症表型或多重表型设计适合的基因Panel，对遗传性癌症进行多基因的检测。,基于多基因检测结果的乳腺和卵巢癌管理,复发风险评估-乳腺癌21基因表达检测,临床意义： 乳腺癌患者的复发风险和化疗获益程度是不同的，21基因检测可以预测早期乳腺癌患者的化疗获益和10年内的远期复发风险。,BRISK-3,复发风险评估,NCCN也推荐了21基因RT-PCR检验的应用。,复发风险评估-乳腺癌21基因表达检测,NCCN：21基因检测推荐用于系统性辅助化疗方案的选择，适用病人包括淋巴结阴性，激素受体阳性，HER-2阴性，肿瘤组织大小在0.6-1.0 cm之间，中/低分化，未知特征，或肿瘤组织大于1 cm。,ASCO：21基因检测推荐用于评估临床诊断为雌激素受体阳性（ER+）、淋巴结阴性（N-）的乳腺癌患者的复发风险，以及他莫西芬的疗效，患者在接受他莫西芬治疗后如果疗效显著，可以考虑不再进行额外的辅助化疗。,复发风险评估-乳腺癌21基因表达检测,增殖组Ki-67STK15SurvivinCyclin B1MYBL2,检测乳腺癌肿瘤组织中21个不同基因的表达水平16个乳腺癌相关基因和5个参考基因,判读标准 （0-100）（1）RS31，复发风险较高，化疗获益较大。,侵袭组Stromolysin 3Cathepsin L2,HER-2组GRB7HER2,雌激素组ERPRBcl2SCUBE2,参考基因组Beta-actinGAPDHRPLPOGUSTFRC,其他基因组BAG1GSTM1CD68,16,5,计算公式：RS=+0.47HER-2 group score -0.34ER group score + 1.04proliferation group score + 0.10invasion group score + 0.05CD68 - 0.08GSTM1 - 0.07BAG1,希望接受降低风险治疗且期望寿命10年,基线评估,风险降低的干预,随访,临床试验或他莫西芬,临床试验或他莫西芬或雷洛昔芬或依西美坦,作为临床指标,根据NCCN指南妇女乳腺癌筛查和诊断监测乳腺癌的风险增加年度妇科评估(完整的子宫)如果有白内障或视力问题进行眼科测试当使用他莫西芬或雷洛昔芬治疗时进行管理(见BRISK-7）,乳房筛查,正常,异常,见NCCN指南乳腺癌筛查和诊断,期望进行乳腺切除术,期望进行双侧输卵管-卵巢切除术（仅限已知或强烈怀疑BRCA1/2基因突变的）,双边输卵管-卵巢切除术并腹膜洗液。病理评估应该包括卵巢和输卵管的切片观察。,双边全乳切除重建,风险降低试剂,基本的妇产科评估（对于子宫功能完整的女性）基础的骨密度评估（对于绝经后女性,绝经前,绝经后,2012 Version,NCCN临床实践指南：降低乳腺癌风险,希望接受降低风险治疗且期望寿命10年,基线评估,风险降低的干预,随访,临床试验或他莫西芬,临床试验或他莫西芬或雷洛昔芬或芳香酶抑制剂,作为临床指标,根据NCCN指南妇女乳腺癌筛查和诊断监测乳腺癌的风险增加年度妇科评估(完整的子宫)如果有白内障或视力问题进行眼科测试当使用他莫西芬或雷洛昔芬治疗时进行管理(见BRISK-7）,乳房筛查,正常,异常,见NCCN指南乳腺癌筛查和诊断,期望进行乳腺切除术,期望进行双侧输卵管-卵巢切除术（仅限已知或强烈怀疑BRCA1/2基因突变的）,双边输卵管-卵巢切除术并腹膜洗液。病理评估应该包括卵巢和输卵管的切片观察。,双边全乳切除重建,风险降低试剂,基本的妇产科评估（对于子宫功能完整的女性）基础的骨密度评估（对于绝经后女性,绝经前,绝经后,2015 Version,NCCN临床实践指南：降低乳腺癌风险,2014年，FDA将依西美坦和阿那曲唑移出乳腺癌风险降低的干预措施行列。,NCCN专家不推荐考虑它莫西芬治疗的女性进行CYP2D6基因型检测。但是据统计数据显示约30%的绝经前患者使用tamoxifen治疗无效，且中国人群基因型分布尚未明确，因此本分子诊断中心与乳甲外科合作欲对千名华中地区女性进行CYP2D6基因分型。,2014,2013,2015,2012,NCCN临床实践指南：降低乳腺癌风险,降低风险干预措施：双边全乳切除重建的标准,风险降低的双侧乳房切除术仅限于BRCA1/2或其他易感基因发生突变的患者，强烈家族史，或小叶原位癌，30y接受过胸部放射性治疗。,风险降低的双侧乳房切除术仅限于明确为乳腺癌高风险的基因发生突变的患者（如：BRCA1/2，PTEN,TP53，CDH1，STK11)，强烈家族史，或小叶原位癌，30y接受过胸部放射性治疗。,