恶性肿瘤骨转移

恶性肿瘤骨转移,Justin August 2010,1,2,内容,综述骨转移的发生机理与分类骨转移的诊断骨转移的治疗骨标记物的临床价值评价肺癌骨转移概述乳腺癌骨转移概述,3,一、综述,骨转移是恶性肿瘤疾病进展的晚期阶段，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌等肿瘤常见，其发生率高达1570，其中骨转移患者1年内病理骨折发生率为2252%。骨转移伴发的疼痛、骨折、功能障碍、心理障碍等严重影响肿瘤患者的生活质量。,4,二、骨转移的发生机理与分类,机理： 肿瘤细胞随血流到达骨髓后，通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮存的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增生形成转移灶。分类：溶骨性：常见于乳腺癌，肺癌的转移。成骨性：常见于前列腺癌的转移。混合性,5,三、骨转移的诊断,ECT骨显像 目前广泛用于骨转移的早期筛选，但特异性不高，且不可以用作骨转移瘤病灶的疗效评价。 MRI 是一种骨转移早期诊断手段 ，MRI特异性也不高，不宜用作药物的疗效评价。X摄片和CT扫描 是骨转移的影像学确诊检查方法，也是目前可评价骨转移临床疗效的主要检查手段 。,6,四、骨转移的治疗,抗肿瘤治疗。骨转移骨痛的镇痛治疗双膦酸盐治疗 其他治疗,7,I、 抗肿瘤治疗,骨转移是恶性肿瘤疾病发展的晚期阶段，多是全身性肿瘤转移的局部表现，对此针对肿瘤的全身性治疗，应成为治疗和控制肿瘤的主要选择。对于不同肿瘤其全身治疗手段又有所不同。但不论哪一种肿瘤骨转移的全身性治疗疗效评价，一定要依据X光摄片、CT扫描结果，遵循排除既往无效方案，优选未用过方案的思路，遵循“效不更方，无效必改”的原则。,8,（一）、乳腺癌骨转移,1. 化疗常用化疗药物包括紫杉类、蒽环类、诺维本、健择、希罗达、铂类等。一般选择单药化疗，这样患者耐受性更好，但需要强调的是足量用药。,9,（一）、乳腺癌骨转移,2. 内分泌治疗对于激素受体阳性的骨转移患者是一种重要的治疗选择。常用药物：抗雌激素药物三苯氧胺、孕激素类药物、第三代芳香化酶抑制剂、雌激素受体调节剂氟维司琼等。内分泌治疗由于毒性较轻、疗效不逊于化疗，特别适用于受体阳性的年老体弱、不能耐受化疗的患者。,10,（一）、乳腺癌骨转移,3. 分子靶向药物治疗对于HER-2过度表达的患者，可以选择针对HER-2的单抗药物赫赛汀 。近年Lapatinib、依瑞莎、贝伐单抗等也显示出对晚期乳癌的突出疗效。,11,（二）、肺癌骨转移,1. 小细胞肺癌 小细胞肺癌的全身治疗主要以化疗为主。选择药物包括铂类、VP-16、CPT-1、紫杉醇类、多西紫杉醇、健择、异环磷酰胺、拓扑替康、依立替康、诺维本等。其中铂类联合VP-16为一线方案。,12,（二）、肺癌骨转移,2. 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌的全身治疗包括化疗和分子靶向治疗 。主要选择的化疗药物包括铂类、健择、泰素、诺维本、希罗达、伊立替康等药物，其中以铂类联合其他药物为常用两药联合方案 。分子靶向药物主要为依瑞莎，该药对亚裔不吸烟的肺腺癌患者有着突出的疗效。,13,（三）、前列腺癌骨转移,1. 药物去势 主要为促性腺释放激素类似物抑那通等 。2. 雌激素类药物 包括已烯雌酚、聚磷酸雌二醇、炔雌醇、三对甲氧苯氯乙烯。3. 抗雄激素类药物包括孕激素类药物和非类固醇类抗雄激素药物，后者包括氟他胺、比卡鲁胺、酮康唑。4. 化疗目前多西他赛联合强的松被认为是唯一可以提高晚期前列腺癌生存率的化疗方案，米托蒽琨和CTX也是经典的方案，但不能提高生存率。,14,II、骨转移骨痛的镇痛治疗,多数骨转移瘤都伴发不同程度的疼痛，骨转移的镇痛治疗应成为该组患者的基础治疗。对于癌痛的控制理应遵循新制订的WHO三阶梯镇痛新原则，其具体内容如下： 第一阶梯包括非甾体类抗炎止痛药辅助药物，主要用于轻度疼痛； 第二阶梯包括弱阿片类镇痛药非甾体类辅助药物，主要用于中度疼痛； 第三阶梯包括阿片类镇痛药非甾体类辅助药物，主要用于中重度疼痛。 其应用的基本原则为当疼痛在前一个阶梯未获得控制时，应进入下一个镇痛药物选择阶梯。一般情况随着应用药物阶梯的提高，药物相关的毒副反应也增多，因此要注意药物毒副反应的对症处理 。,15,常用的镇痛药物,1. 非甾体类抗炎止痛药包括乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、萘普生、塞来昔布、氯诺昔康等。2. 阿片类止痛药包括吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片、吗啡即释片、可待因、美沙酮等。3. 辅助用药包括三环类抗抑郁药、抗惊厥类药、神经弛缓剂，糖皮质激素等 。,16,III、双膦酸盐治疗,高钙血症、骨痛、骨相关事件是骨转移患者常见的并发症，这些并发症将严重影响患者的生活质量，加重患者的心理压力，缩短患者的生存时间。双膦酸盐是骨转移患者的重要选择药物。该类药物通过抑制破骨细胞的分化与成熟，干扰破骨细胞介导的骨重吸收作用，阻止破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质，从而降低骨相关并发症骨折等事件的发生，日益成为骨转移瘤患者的基础治疗手段。,17,双膦酸盐分类,第一代药物以氯屈膦酸盐为代表。第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠，其抑制骨吸收的作用强于第一代药物。第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸，以及不含环状结构含氮的伊班膦酸，其在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高。目前已有的临床研究显示双膦酸盐药物对于降低骨转移患者骨相关事件发生率均具有显著疗效，降低危险度分别为唑来磷酸为41，帕米磷酸二钠为23，依班磷酸为18，氯屈膦酸盐为831。其中唑来磷酸对于多数肿瘤均可显著降低骨相关事件发生危险度，其中乳腺癌为41，前列腺癌为36、肺癌为32，肾癌为58，其他实体瘤为31%。 新近完成的第三代双膦酸盐药物唑来磷酸与二代药物帕米磷酸二钠的比较研究显示，在降低骨相关事件发生危险度方面，唑来磷酸、帕米磷酸二钠分别为37%、22，前者优于患者。在控制骨转移疼痛方面，唑来磷酸也优于帕米磷酸二钠。在双磷酸盐应用过程中，要注意该类药物的毒副反应，特别是颌面部下颌骨骨髓炎问题。,18,IV、其他治疗,放射治疗通常作为重要的治疗选择，可快速缓解骨疼痛，减少病理性骨折的危险。放射治疗的主要适应症为有症状的骨转移灶、负重部位的骨转移灶。骨转移的体外照射方案包括40GY/20F、30Gy/10F、20Gy/5F、800cGy/单次。这几种照射方案的缓解骨疼痛的疗效及耐受性无明显差异。,19,IV、其他治疗,外科手术包括骨损伤部位固定术、病变骨置换术和受压神经松解术。固定术治疗可考虑选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间4周的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术治疗可考虑选择性用于股骨转移灶直径2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏50%，预期生存时间4周的乳腺癌骨转移患者 。,20,五、骨标记物的临床价值评价,近年应用骨标记物进行骨转移的临床疗效和预后评价引起业界广泛关注。其中来自尿的标志物包括钙 (Ca/Cr)、羟脯氨酸、氨基末端肽(NTX/Cr)、羧基末端肽(Ctx/Cr)、吡啶啉(PYD/Cr)、脱氧吡啶啉(DPD/Cr)；来自血清代表骨重吸收的标志物为氨基末端肽(S-NTX)、羧基末端肽(S-Ctx)、RANKL/OPG，代表骨形成的血清标志物为骨碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素、C-端1型前胶原(PICP)、N-端1型前胶原(PINP)。已有的研究发现发生骨转移患者的尿NTX浓度、骨BALP显著升高，高水平NTX、骨BALP患者，SRE发生风险明显增加，并且NTX升高水平与患者的生存期缩短相关。还有研究显示对于高水平NTX、BALP患者，唑来磷酸的应用可快速降低上述标记物水平，并可延长患者的生存时间。,21,五、骨标记物的临床价值评价,目前已有的研究提示NTX、BALP等骨标志物可用作骨转移的诊断、预后判断，以及SRE发生风险预测。在骨转移的双磷酸盐治疗中，骨标记物的变化也可用作患者疗效评价的重要参考指标，但不同肿瘤之间存在一定差异。此外，由于骨标记物水平与骨密度状态存在一定的相关性，对于治疗相关的骨丢失问题，骨标记物的检测也有一定的参考价值。,22,六、肺癌骨转移概述,流行病学肺癌骨转移的发病率：30%40%；预后：1年存活率为40%50%；中位生存时间： 610月;分类：溶骨性, 成骨性, 混合性病因：肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。,23,六、肺癌骨转移概述,诊断放射性核素骨显像扫描检查；对有条件的病人可以考虑推荐PET-CT，对有症状但PET-CT阴性的患者再行ECT检查；X线/CT/MRI检查；患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查。,24,六、肺癌骨转移概述,治疗全身性抗肿瘤治疗(化疗、生物靶向治疗等)；手术治疗；放射治疗(包括放射性同位素的内照射治疗)；镇痛治疗；双膦酸盐治疗。,25,七、乳腺癌骨转移概述,流行病学肺癌骨转移的发病率：65%75%；预后：1年存活率为80%90%；中位生存时间： 2年;骨痛、骨损伤、骨相关事件(SRE)及生活质量降低是乳腺癌骨转