可切除胃癌的标准辅助治疗方案

可切除胃癌的标准辅助治疗方案,Yung-Jue Bang首尔国立大学医院首尔, 韩国,LD/L,淋巴结清扫; D2 vs. D1,MRC-ST01 研究,Dutch 研究,D2,D1,5年生存率,47%,45%,5年生存率,35%,33%,Cuschieri A, et al . Lancet 1996;347:995-9; BJC 1999;79:1522-30Bonenkamp JJ, et al. NEJM1999;340:908-14, Hartgrink HH, et al. JCO 2004;22:2069-77,欧洲的临床试验: D2 vs. D1,欧洲的临床试验中存在的问题,D2根治术后过高的手术相关死亡率MRC trial; 13% vs. 6.5% Dutch trial; 10% vs. 4% 依从性和混杂因素极慢的入组速度MRC trial; 400例患者来自32个中心，入组时间超过7年Dutch trial; 711例患者来自80个中心，入组时间超过4年,Cumulative incidence(%),Years after randomization,n D1 380 231 174 149 132 108 47 D2 331 191 158 138 125 110 70,Songun I et al. Lancet Oncol 2010,Dutch试验15年随访: 胃癌相关死亡率,Wu CW et al. Lancet Oncol 2006;7:309-15,总生存5年生存率; 59.5% vs 53.6%P=0.041,复发5年复发率; 40.3% vs 50.6%P=0.197,N=221,台湾的临床试验; D3 vs. D1,现在, D2切除术是：,欧洲和美国的推荐术式NCCN 2011指南描述 “在具有足够手术技巧和术后护理条件的肿瘤中心，D2 切除应该是标准规范”,Okines A et al. Ann Oncol 2010, Allum WH et al. Gut 2011, NCCN 2011.,可切除胃癌的辅助治疗,术后放疗/化放疗围手术期化疗术后辅助化疗,5-FU/LV 化放疗 (45 Gy) (n=281),120,化放疗,单纯手术,24,48,96,72,死亡风险比: 1.35;95%置信区间: 1.091.66; p=0.005中位生存: 27 vs 36个月中位无病生存时间: 19 vs 27个月高选择人群 (都是 R0 切除且术后恢复良好) 只有64% 完成治疗显著治疗相关毒性毒性相关死亡: 1%3/4级 不良事件: 73%,R,可切除 IbIV期 (M0) 胃或食管胃交界腺癌 n=556 (D1 54% D1=36%, D2=10%),观察 (n=275),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,预期可能性,入组后月数,0.0,总生存,0,Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001;345:72530,术后化放疗: SWOG 9008/Intergroup 0116 临床试验,27,36,局部复发,S RT,S S1,S XELOX,Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001, Sasako M et al. ESMO 2010, Bang YJ et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,RANDOMIZE,D2 切除的胃癌IBIV M0(n=458),分层因素:1) 分期2) 手术 (STG vs TG),卡培他滨1650 mg/m2/d+放疗 45 Gy*5周,XP 组,顺铂 60 mg/m2 +卡培他滨 2000 mg/m2/d x 6 疗程,XP/RT/XP 组,XP x 2 疗程,XP x 2 疗程,Lee J et al. J Clin Oncol 2012;30:268-73,主要终点: 3年无病生存率,ARTIST 临床试验: 研究设计,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,所有病人,淋巴结阳性,Lee J et al. J Clin Oncol 2012;30:268-73,ARTIST 临床试验: 无病生存率,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,可切除的胃、食管胃结合部或低位食管腺癌 (n=503),术前 ECFx3,手术切除,术后ECFx3,手术切除,R,围手术期化疗,单纯手术,72,0,12,24,36,48,60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,20,24,总生存,死亡风险比: 0.75;95%置信区间: 0.600.93; p=0.009中位生存: 24m vs 20m5年生存: 36 vs 23%ECF有13%总生存获益围手术期化疗耐受良好 (5% 因为毒性没有完成围手术期治疗)没有增加术后并发症,预期可能性,月数,Cunningham D et al. New Engl J Med 2006;355:11-20,围手术期化疗:MRC MAGIC临床试验,MRC MAGIC临床试验的问题,极慢的入组速度503/ 74中心/8年 ( 2/中心/年)包括食管癌较差的手术 (对照组)单纯手术组较差的生存5 年生存率仅23%, 中位生存期为20个月局部复发率44%,S-1 80mg/m2/天 x28天 q6w x 12 个月 (n=529),R,观察组 (n=530),根治性切除术的IIIII期胃癌; 所有病例D2以上切除 (n=1059),主要终点: 总生存,分期 & 研究中心分层,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,辅助化疗: ACTS-GC 临床试验,随机后年数,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20, Sasako M et al. J Clin Oncol 2011;29:4387-93,ACTS-GC 临床试验: 结果,手术 (D2) 切除 II, IIIA, 或IIIB 期胃癌, 6周之内随机之前无免疫治疗、化疗或放疗(n=1,035),卡培他滨: 1,000mg/m2 bid, d114, q3w奥沙利铂: 130mg/m2, d1, q3w,随 机,1:1,n=520,n=515,用分期和国家来分层 ，年龄、性别、淋巴结状态作为协变量胃癌计划: 3年无病生存和 5年总生存强烈相关, Burzykowski et al. ASCO 2009,CLASSIC 研究设计,主要终点: 3年无病生存次要终点: 总生存和安全性,8 疗程 XELOX (6个月),观察: 无辅助治疗,Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,局部晚期疾病,0.4,0.6,0.80,1.0,1.2,1.4,PS 01,PS 2,年龄 60岁,转移性疾病,风险比,希罗达更好,5-FU更好,总体疗效,风险比: 0.87 (95%置信区间: 0.770.98) p=0.02,Okines, et al. Ann Oncol 2009,*REAL-2 and ML17032 trials,晚期胃癌荟萃分析: 希罗达 vs 5-FU 总生存优势,晚期胃癌荟萃分析: 奥沙利铂 vs 顺铂生存优势,Montagnani, et al. Gastric Cancer 2011,OUTCOME,0.30,0,Poppy,Al-Batran,Cunningham,Z-test=2.08, p=0.04,风险比,研究,Q-test=2.85, p=0.24; Iz=30%,总生存,100%,7%,19%,74%,0.88 (0.780.99),0.65 (0.390.95),0.90 (0.661.22),0.91 (0.801.10),权重,风险比 (95%置信区间),相关系数= 0.976 95% CI, 0.96-0.99,GASTRIC Group. WCGC 2011,GASTRIC: 总生存和无病生存的K-M曲线,GASTRIC:试验水平的替代性（相关性）,R2 = 0.989 95% CI, 0.95-1.00,GASTRIC Group. WCGC 2011,纳入标准,男性或女性, 年龄 18岁KPS 70分组织学确诊胃癌: AJCC/UICC 分期II (T2N1, T1N2, T3N0)IIIA (T3N1, T2N2, T4N0)or IIIB (T3N2)进行根治性D2切除的患者，没有肉眼或者镜下残留病灶，术后6周进行随机签署知情同意书,*Sixth edition of the AJCC/UICC cancer staging manual (20032010),Bang, et al. Lancet 2012,主要排除标准,有远处转移的证据治疗胃癌前接受过化疗、放疗或免疫治疗研究开始前4周内有过大手术, 或没有从手术中完全恢复过去5年内有其他恶性肿瘤病史分级 1 的外周神经病变中性粒细胞计数绝对值 1.5 x 109/L 具有预期之外的氟尿嘧啶严重过敏反应/已知二氢嘧啶脱氢酶缺乏病史,Bang, et al. Lancet 2012,统计分析设计,无效假设: 用 Cox比例风险回归来测试，用国家和疾病分期来分层预期XELOX辅助化疗可以将3年无病生存率从56.2%提高到65% (风险比0.75)为了在5%显著性水平提供80%检验效能, 需要每组512个患者来观察385例无病生存事件在257例事件后进行中期分析 (66.7%),因为具有高度显著性和临床意义的结果，独立数据监督委员会建议全面评估和报告结果,Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,病例特征,ITT population, all patients were Asian,Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,基线特征,意向性人群, 肿瘤主要位于胃窦 (下 1/3) 和胃体 (中 1/3)*AJCC/UICC 第6版,Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,XELOX 安全人群 (n=496),XELOX组不良反应,Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,复发,意向性人群, 基于复发患者数量的百分比, 患者可能有多于1处复发部位,Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,主要终点: 3年无病生存 (意向性人群) 的中期分析,中位随访34.3个月 (范围 1651),预期无病生存,59%,74%,1.00.80.60.40.20,HR=0.56 (95% CI 0.440.72)p0.0001,03691215182124273033363942454851,515442415388353332289255211188148120582522206052046244242540937933229524621816614773313025100,时间 (月),单纯观察 XELOX,N,XELOX (n=520)单纯观察 (n=515),Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,3年无病生存的分层分析,分类,亚组,风险比 (95%置信区间),1,0.6,0.4,0.2,n,预期风险比,所有,所有,II期,疾病分期,IIIA期,IIIB期,65,65,年龄 (岁),性别,女性,男性,淋巴结状态,N0,N1,N2,1,035,515,377,145,766,269,304,731,103,621,311,0.58,0.55,0.57,0.57,0.62,0.48,0.83,0.49,0.90,0.62,0.45,Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,II期患者的3年无病生存 (意向性人群),预期无病生存,2612332242131971871671481241138768391716144025122922121721119817615713312093823717171350,时间 (月),单纯观察 XELOX,N,03691215182124273033363942454851,1.00.80.60.40.20,85%,71%,HR=0.55 (95% CI 0.360.84)p=0.0048,XELOX (n=251)单纯观察 (n=261),Bang, et al. Lancet 2012,中位随访34.3个月 (范围 1651),卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,IIIa期患者的3年无病生存 (意向性人群),预期无病生存,184154140130121112998770625145165331019316615815414914212311089776052281110930,时间 (月),单纯观察 XELOX,N,03691215182124273033363942454851,1.00.80.60.40.20,66%,51%,HR=0.57 (95% CI 0.390.82)p=0.0022,XELOX (n=193)单纯观察 (n=184),Bang, et al. Lancet 2012,中位随访34.3个月 (范围 1651),卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,IIIb期患者的3年无病生存 (意向性人群),预期无病生存,70555145353323201713107333310736760544939332824211313833320,时间(月),单纯观察 XELOX,N,HR=0.57 (95% CI 0.350.95)p=0.029,03691215182124273033363942454851,1.00.80.60.40.20,61%,33%,XELOX (n=73)单纯观察 (n=70),Bang, et al. Lancet 2012,中位随访34.3个月 (范围 1651),卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,总生存 (意向性人群) 中期分析,OS estimate,1.00.80.60.40.20,515473460453443424380338288238204156112433431120520481468461451425396352306255217169120393633160,Time (months),单纯观察 XELOX,N,HR=0.72 (95% CI 0.521.00)p=0.0493,03691215182124273033363942454851,83%,78%,XELOX (n=520)单纯观察 (n=515),HR=0.72 (95% CI 0.521.00)p=0.0493,Bang, et al. Lancet 2012,中位随访34.3个月 (范围 1651),卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,小 结,D2切除术后辅助性XELOX化疗与单纯观察对比，显著的提高了3年无病生存在所有疾病分期都观察到XELOX的获益胃癌XELOX辅助化疗的安全性与已知的XELOX安全性概况相一致, 没有新的或预期之外的不良反应需要更长的随访来决定XELOX辅助化疗对总生存的影响,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,辅助化疗: 荟萃分析,The GASTRIC Group, JAMA 2010,ACTS-GC临床试验 vs. CLASSIC临床试验,依从性 : S-1,中止的原因 患者退出 (不良反应等) 71个患者 医生的决定 (不良反应或并