非甾体类镇痛药临床应用探究PPT课件

1,-,大家先思考以下几个问题,1疼痛是如何产生的?2疼痛是如何感知的?3如果没有了疼痛人类会怎样?4我们如何着手治疗疼痛?,-,2,疼痛形成神经传导伤害感受器的痛觉传递：（灯泡）存在于皮肤、肌肉、肌腱、关节、骨膜、内脏浆膜等。痛觉上行传递：（电线）一级传入纤维、脊髓背角、脊髓一丘脑束等上行束的痛觉传递。,-,3,疼痛形成的神经传导皮层及边缘系统的痛觉整合：（供电局）通过疼痛信息整合作出对痛觉进行感受和分辨，同时产生较强的自身镇痛作用，如内源性阿片肽（脑啡肽、B内啡肽、强啡肽）镇痛。,-,4,疼痛形成的神经传导下行性抑制和神经介质的痛觉调控：（配送电）大脑中存在痛觉抑制结构。在下行抑制系统中，肾上腺素和5-羟色胺是重要的神经递质。下行痛觉易化系统的激活降低痛阈值（敏化）表现出对疼痛高度敏感。,-,5,疼痛信号通过神经通路传导,明显的损伤,脊髓,疼痛,脑干,丘脑,正常生理性/实验性疼痛发生过程示意图,-,6,脊髓,脑干,丘脑,感觉皮层,边缘皮层,痛觉传导通路,外周,中枢,背根神经节,外周神经,Allangottschalk.etal.AmericanFamilyPhysician.2001(63):1979-1984,上行传入,下行调节,7,-,非甾体类镇痛药临床应用探究,-,8,非甾体类镇痛药（NSAIDs）概述NSAIDs分类NSAIDs作用机制NSAIDs临床应用及思考,-,9,NSAIDs概述非甾体类药物的应用历史十分悠久早在1500BC，古埃及就有记载，柳树的皮和叶有止痛作用。460BC-377BC，希波克拉底也有记载，杨柳树的皮可以退热和分娩止痛。1838年从柳树皮中提取得到水杨酸。,-,10,希波克拉底誓言,我要遵守誓约，矢忠不渝。对传授我医术的老师，我要像父母一样敬重，并作为终身的职业。对我的儿子、老师的儿子以及我的门徒，我要悉心传授医学知识。我要竭尽全力，采取我认为有利于病人的医疗措施，不能给病人带来痛苦与危害。我不把毒药给任何人，也决不授意别人使用它。我要清清白白地行医和生活。无论进入谁家，只是为了治病，不为所欲为，不接受贿赂，不勾引异性。对看到或听到不应外传的私生活，我决不泄露。如果我能严格遵守上面誓言时，请求神祗让我的生命与医术得到无上光荣。,-,11,中国医圣和药圣是谁！,医圣：张仲景，写出了传世巨著伤寒杂病论。它确立的辨证论治原则，是中医临床的基本原则，是中医的灵魂所在。药圣：李时珍，写出了传世巨著本草纲目。消炎止血草、两面针等故事。,-,12,消炎止血草,-,13,NSAIDs概述1899年“阿斯匹林”问世。1964年“消炎痛”被开发。20世纪60年代“布洛芬、吲哚美辛。70年代双氯芬酸、萘普生。80年代吡罗昔康。90年代美洛昔康、尼美舒利。90年代末塞来昔布（西乐葆）、罗非昔布（万络）。,-,14,NSAIDs分类根据化学结构分为：水杨酸类（甲酸类）:阿司匹林。乙酸类：英太清、扶他林、消炎痛、舒林酸。丙酸类：布洛芬、芬必得、萘普生、氟比洛芬。昔康类：氯诺昔康、吡罗昔康、美洛昔康。乙酰苯胺类：对乙酰氛基酚。磺酰苯氛类：尼美舒利。昔布类：罗非昔布（万络）、塞来昔布（西乐葆）。,-,15,NSAIDs分类临床上根据对COX同工酶的选择性不同又可分为：COX1特异性：阿司匹林COX非特异性：同时抑制COX1、COX2。COX2选择性：即在抑制COX2同时不明显抑制COX1。COX2特异性：即只抑制COX2，对COX1没有活性。,-,16,NSAIDs作用机制NSAIDs的几个里程碑：1963年，消炎痛问世，英国医生Johnvane开始研究其作用机理。1971年，他提出了环氧化酶（cox）理论，解释了NSAIDs的作用机制。他也因此而获得了诺贝尔奖！,-,17,NSAIDs作用机制Cox理论的最初认识（1971年）细胞膜磷脂磷酯酶A2花生四烯酸环氧化酶抑制NSAIDS前列腺素,胃粘膜小肠血小板,炎症部位巨噬细胞滑膜内皮,生理作用,炎症反应,-,18,NSAIDs作用机制20年后的1991年，实验室的研究发现cox存在不同的异构体。1994年Nature和1995年Lancet提出了cox异构体的新理论，这个理论揭示了NSAIDs之间的内在区别。,-,19,NSAZDs作用机制Cox异构体理论（1995年）花生四烯酸COX-1COX-2(基础性）（诱导性）cox2抑制剂前列腺素前列腺素,糖皮质激素（封闭mRNA的表达）,胃肠道血小板,发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞,-,20,NSAIDs作用机制前列腺素广泛分布于脑、肺、肾上腺、心肌、脾、胃肠等组织和体液中的生物活性物质。它参与多种生理病理过程的调节。如发热、炎症、疼痛、凝血、胃酸分泌、血管、肠、支气管、子宫平滑肌的舒缩。它由细胞膜上的磷酯经磷酯酶催化作用后，生成花生四烯酸，后者经环氧化酶作用后合成为前列腺素（PG1、PGE2、PGF2、TXA2等）,-,21,NSAIDs作用机制PGE2、PGI2具有较强的扩血管作用，降低血管张力。提高血管通透性，加强缓激肽与组胺引起水肿。刺激白细胞的趋化性。抑制血小板聚集。,-,22,NSAIDs临床应用NSAIDs种类繁多，均具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿等相似药理作用。解热作用通过阻断PGE合成，增加汗腺分泌、皮肤血管扩张增加散热，而使体温降至正常。镇痛作用对炎症引起的轻、中度疼痛有较强的镇痛作用。抗炎抗风湿作用抑制缓激肽的生物合成，稳定溶酶体作用。抑制血小板凝集效应抑制血栓烷素（TXA2）合成。,-,23,NSAIDs临床应用不良反应NSAIDs临床应用最为广泛的一类药物西方国家统计：10%人口在用这类药15%老人每天服用NSAIDs；全球有3400万人口每天服用此药。NSAIDs临床的不良反应引起高度重视。,-,24,NSAIDs临床应用不良反应胃肠道损伤NSAIDs应用患者发生胃肠道出血比例较常人高5倍。服用萘普生1周后约15%-20%的患者发生胃和十二指肠镜下溃疡。服用非选择性NSAIDs，小肠溃疡的发生率可增加14倍。近三年，美国因服用NSAIDs类药致胃肠道并发症致死每年为16500例，英国亦有2500例。,-,25,NSAIDs临床应用不良反应肝脏损伤多数NSAIDs可致肝损害，转氨酶升高，严重肝细胞坏死，风险系统较正常高2.3倍。肾脏损伤表现应急性肾衰、肾病综合症、肾乳头坏死、水肿、高血钾等。,-,26,NSAIDs临床应用不良反应心血管系统损伤NSAIDs对多数抗高血压药物的药效有部分或完全的拮抗，PGI2与TXA2失衡导致。PGI2与TXA2失衡导致血栓形成，心肌梗死发生率升高，特异性COX2抑制剂潜在风险加大。,-,27,罗非昔布下架事件回顾,事件背景：万络(VIOXX，罗非昔布),是由世界500强之一的美国默克公司生产的治疗关节炎和急性疼痛的王牌药物，自1999年上市以来，该药在全球超过80个国家销售，至2003年底，全球已开出超过8400万张处方，2003年全球销售额达25亿美元。2001年起万络开始在中国销售，目前在中国的零售价约为每盒50.8元。,-,28,罗非昔布下架事件回顾,危机起因：权威部门不利报告2004年8月25日，美国食品和药物管理局(FDA)药物安全部在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，公布了一个惊人的研究结果：大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加了3倍。,-,29,罗非昔布下架事件回顾,2004年9月30日，美国默克制药总部宣布在全球范围内主动回收万络，并称：回收“万络”的决定是公司自愿性行动。默克公司全球撤回万络的行为得到了FDA的肯定。默克声明全国范围内回收万络的发布当天，美国默克股价随即应声大跌，重挫逾25%。,-,30,罗非昔布下架事件回顾,评论：默克在万络问题迅速蔓延之前，就马上采取全球回收措施，这种不惜数十亿甚至数百亿经济损失