硝酸酯类药物在临床的应用与发展-CME1.ppt

硝酸酯类药物在临床的应用与发展,上海瑞金医院戚文航教授,课前小问,GISSI-3及ISIS-4的研究结果未能提示硝酸酯对缺血性心脏病长期预后有好的影响，是否可以认为硝酸不是一个很满意的药物：A短期治疗有效，长期可能并无益处。,B否，GISSI-3及ISIS-4试验由于不能解决双盲、随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药性的问题不能正确评判硝酸酯对长期预后的影响。,硝酸酯临床应用发展,硝酸酯类药物临床适应症的不断扩展,心肌缺血综合征：稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉痉挛，无痛性心肌缺血，急性心肌梗死。心力衰竭：扩张血管，降低前后负荷控制血压：急症高血压，手术期高血压，老年收缩期高血压。,硝酸酯在心肌缺血治疗中的作用机制,平滑肌细胞舒张扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,降低血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力t,PCP/PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张静脉容量血管,小动脉,扩张外周阻力血管,冠状动脉,扩张冠状动脉,最佳O2平衡,O2消耗,O2供,PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure,PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure,减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血；大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大。,硝酸酯在心衰治疗中的作用机制,基线,静脉(容量血管),动脉(传导血管),小动脉(阻力血管),硝酸酯剂量,AbramsJ.etal.AmericanHeartJournal,Volume110,No.1,part2,7/85,硝酸酯扩血管作用,1999年，“硝酸酯-120年”大会在柏林举行，以纪念硝酸酯的临床应用120周年。其安全性和有效性经过了历史的检验，展现了强大的生命力。,永具生命力的硝酸酯,硝酸酯可能的有益作用,扩张冠状动脉降低心脏前、后负荷使血流向心内膜的易损区重新分布可用于高血压危象治疗用于成人呼吸窘迫综合征改善心室重构抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮保护血管内皮防止过氧化抑制LDL过氧化,NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90,NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90,硝酸酯类制剂特点,GTN,ISDN,ISMN,硝酸酯制剂类型,起效时间,GTN,ISDN,ISMN,1-3分舌下,1-5分舌下.10-15分口服,15-30分口服,GTN,ISDN,ISMN,脂溶性&首关效应,生物利用度,GTN,ISDN,ISMN,0%(口服),20-30%(口服),100%(口服),药代动力学特点小结,GTNISDNISMN起效时间1-3分舌下1-5分舌下10-15分口服15-30分口服消除半衰期t2-4分30-40分4-5小时生物利用度55%(贴膜)40-60%舌下100%口服20-30%口服首关效应强有无脂溶性活性代谢产物无IS-2-MN无IS-5-MN剂型舌下/静脉/贴膜口服/静脉口服,起效时间对比：ISMN口服/静脉20mg,5mg/h4h静滴,有效血药浓度,StudiesonthepharmacokineticsofthreenitratedrugsafterdifferentroutineadministrationJunchengetl.,ISMN静脉给药价值不大，不如ISDN和GTN静脉给药更能满足临床治疗需要,硝酸酯的耐药性,耐药性诊断,临床症状显示原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果；通过运动试验评价；血液动力学指标评价（RA压，PCWP，SVR，体积描记器）。,耐药性学说,SH基耗竭；体液内分泌如RAAS系统反向调节；NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素是重要的氧自由基生产者）。,避免或延缓耐药性,口服：一日多次的药物要偏时性服用（Bid:早晨78AM,下午34PM最后一粒不晚于6PM）或采用一日一次长效制剂。静脉：避免24小时持续用（危重例外）贴膜：贴用每天不超过16小时口含及喷雾：可正常使用另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管紧张素受体抑制剂、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治疗）、卡维地洛（抗氧化作用）可防止耐药性的产生。,硝酸酯的循证之路,缺血性心脏病的长期治疗中的评价ISIS-4和GISSI-3试验结果显示：硝酸酯类药物对长期预后结果呈中性ISIS-4和GISSI-3试验缺陷非双盲研究对照组不可能长期服用安慰剂长期用药时的耐药性的问题目前无法解决双盲、随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药性的问题，因此ISIS4和GISSI3试验不能正确评判硝酸酯对长期预后的影响。,心力衰竭长期治疗中的评价,V-HeFT随机、双盲研究，入选642例，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯、哌唑嗪、安慰剂，随访3年，观察预后终点：死亡率。结果肼苯达嗪+硝酸异山梨酯与安慰剂或哌唑嗪比较，降低心衰的死亡率。V-HeFT随机、双盲研究，入选804例，依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯，随访2.5年。发现依那普利改善生存率优于肼苯达嗪+硝酸异山梨酯。联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好。A-HeFT随机、双盲研究，入选1050例黑人，肼苯达嗪硝酸异山梨酯，安慰剂，随访3年，发现硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用使患者的死亡率降低了43%，使心力衰竭首次住院率减少了33%，并显著改善了患者的生活质量。由于两组患者很快就显示出非常显著的差异,因