HER2阳性乳腺癌的标准治疗

HER2阳性乳腺癌的标准治疗,内 容,HER2阳性乳腺癌疾病的独立性HER2阳性乳腺癌的标准治疗可手术乳腺癌转移性乳腺癌,乳腺癌细胞分化过程中，HER2“签名”的独特性,五大亚型之一,1987年首次发现HER2是乳腺癌驱动基因,UCLA肿瘤学家Dennis Slamon,Slamon DJ, et al. Science 1987; 235:177-182.,靶点独立,诊断独立,治疗独立,1987年Science上发表：HER2是乳腺癌复发和生存期长短的独立预后因子,Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182,HER2是除肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子,此后，越来越多的研究证实了HER2阳性乳腺癌的不良预后,1. Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936-42. 2. Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413428,对淋巴结阴性乳腺癌患者，HER2 基因扩增 (10 拷贝数) 的患者总生存率显著低于无基因扩增患者2,对淋巴结阳性乳腺癌患者，HER2 基因3 拷贝数的患者无病生存率显著低于HER2基因2.2降低到2，由此潜在扩大了适合赫赛汀治疗的患者人群,明确了IHC和ISH检测地位，其中任一一个为阳性即认为HER2阳性,靶点独立,诊断独立,治疗独立,HER2阳性乳腺癌治疗策略独特,HER2阳性乳腺癌,其他乳腺癌,以化疗/内分泌药物为基础,以靶向治疗药物赫赛汀为基础,赫赛汀：From Bench(从试验研究）,新辅助治疗,H0648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATHERNATATanDEMRHEAHERMINE GBG-26EGF104900CLEOPATRA,辅助治疗,MBC治疗,HERANSABP-B31NCCTG N9831BCIRG 006FinHerFNCLCC-PACS-04,MDACCNOAHGeparQuattroGeparQuintoNeoALLTONeosphere,MBC Trial,Adjuvant Trial,Neo-Adjuvant Trial,赫赛汀： To Beside（到临床实践）,美国批准:HER2阳性 MBC,1998,2013,EMA 批准HER2阳性乳腺癌新辅助治疗适应症:,SC提供更好的便利性，节省时间和成本,胃癌治疗：更多的研究探索,17,实践推动指南更新国内、外权威指南/共识一致推荐,18,指南指导临床实践HER2阳性乳腺癌患者赫赛汀治疗广泛临床获益显著提高治愈，延长患者生存,Marty M,et al. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56 Perez EA,et al. J Clin Oncol. 2011 Sep 1;29(25):3366-73Valachis A,et al. Breast. 2011 Dec;20(6):485-90,19,靶点独立,诊断独立,治疗独立,HER2乳腺癌是一种独立的疾病，以靶向治疗为基础的联合方案是HER2 乳腺癌治疗的根本,Bench,Beside,Guideline,内 容,HER2阳性乳腺癌疾病的独立性HER2阳性乳腺癌的标准治疗可手术乳腺癌转移性乳腺癌,1,0.54,3387,HERA13,7,2,0.64,3401,4,0.76,3401,有利于曲妥珠单抗,有利于对照组,1,0,2,BCIRG 0064 ACTHH vs ACT TCH vs ACT,5,0.75,0.64,3222,研究,DFS HR,随访 (年),N,联合分析5,6 NCCTG N9831/NSABP B-31),2,0.48,3351,4,0.52,4045,HR (95% CI),8,0.76,5102,大量证据支持赫赛汀辅助治疗最佳疗程为一年,1. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005; 2. Smith I, et al. 2007; 3.Gianni L, et al. 20114. Slamon D, et al. 2009; 5. Romond EH, et al. 2005; 6. Perez EA, et al. 2011; 7.Goldhirsch A,et al.ESMO 2012,8,0.60,4045,曲妥珠单抗辅助治疗,年,年,个月,1年曲妥珠单抗辅助治疗仍然是标准,曲妥珠单抗联合辅助化疗治疗HER2阳性乳腺癌：NSABP B-31和NCCTG N9831研究计划的最终总生存分析,Romond E, Suman VJ, Jeong J-H, Sledge, Jr. GW, Geyer, Jr. CE, Martino S, Rastogi P, Gralow J, Swain SM, Winer E, Colon-Otero G, Hudis C, Paik S, Davidson N, Mamounas EP, Zujewski JA, Wolmark N, Perez EA. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Operations and Biostatistical Centers; University of Kentucky; Mayo Clinic; University of Pittsburgh Graduate School of Public Health; IU Simon Cancer Center; University of Texas Southwestern Medical Center; The Angeles Clinic and Research Institute; University of Pittsburgh Cancer Institute; University of Washington; Medstar Washington Hospital Center; Dana-Farber Cancer Institute; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; Aultman Hospital; Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health, D.H.H.S; Allegheny Cancer Center Allegheny General Hospital,S5-5,研究设计,本联合分析的对照组：ACP,本联合分析的对照组：ACP+H,B-31/N9831研究的无病生存（DFS）显示：ACP+H方案显著优于ACP方案（HRadj=0.60 (95% CI 0.53-0.68) P0.0001）。,八年随访结果显示：赫赛汀为基础的AC PH方案显著降低复发风险,年,年,研究的中位时间为8.4年。在2012年9月底获得了计划进行最终OS分析的事件数量（2012/9/15锁定数据库）。B-31/N9831研究的总生存（OS）显示：ACP+H方案显著优于ACP方案（HRadj=0.63 (95% CI 0.54-0.73) P0.0001）。,八年随访结果显示：赫赛汀为基础的AC PH方案显著降低死亡风险,年,HERA 研究: 2年对比1年曲妥珠单抗治疗接受过辅助化疗HER2阳性早期乳腺癌妇女的中位8年随访结果,Aron Goldhirsch, Martine J. Piccart-Gebhart, Marion Procter, Evandro de Azambuja, Harald A. Weber, Michael Untch, Ian Smith, Luca Gianni, Christian Jackisch, David Cameron, Richard Bell, Mitch Dowsett, Richard D. Gelber, Brian Leyland-Jones, and Jos Baselga on behalf of the HERA Study Team ESMO 大会, 维也纳 2012.10.1,背 景,2005年，包括HERA在内的大宗随机临床研究已经证实了在HER2阳性早期乳腺癌病人中使用曲妥珠单抗1年治疗相比不用曲妥珠单抗的观察组无疾病生存显著获益。HERA的一个次要目的是评估2年曲妥珠单抗治疗是否优于1年治疗。2005年以后，研究方案重点也相应调整。HERA是目前为止唯一使用曲妥珠单抗治疗时间超过1年的研究。,观察n=1698,当地实验室证实的HER2阳性早期侵袭性乳腺癌,手术 + (新)辅助化疗 放疗,中心实验室确认的免疫组化3+或者荧光原位杂交+且左室射血分数 55%,随机,1年曲妥珠单抗8 mg/kg 6 mg/kg3 周方案n=1703,2年曲妥珠单抗8 mg/kg 6 mg/kg3 周方案n=1701,2005年ASCO后, 选择交叉 至曲妥珠单抗,HERA 研究设计 入组时间 2001 2005 (N=5102),中位随访时间(% 交叉后随访时间占整个随访时间的比例),无病生存事件数1年曲妥珠单抗组vs 观察组,127 vs 220P0.0001,218 vs 321P0.0001,369 vs 458P0.0001,无病生存获益,不同分析节点，一年曲妥珠单抗组相比观察组显著降低复发风险(ITT人群),扩展自Gianni et al. Lancet Oncol. 2011.,2005(0%),2006(4.3%),2008(33.8%),中位随访1年,中位随访4年,中位随访2年,0.54,0.64,0.76,总生存获益,虽然受到广泛交叉影响，8年随访结果显示一年曲妥珠单抗组显著降低死亡风险(ITT人群),扩展自Gianni et al. Lancet Oncol. 2011.,中位随访时间(% 交叉后随访时间占整个随访时间的比例),死亡事件数1年曲妥珠单抗组vs 观察组,29 vs 37P=0.26,59 vs 90P=0.0115,182 vs 213P=0.1087,2005(0%),2006(4.1%),2008(30.9%),0.76,0.66,0.85,中位随访1年,中位随访4年,中位随访2年,尽管存在观察组交叉使用曲妥珠单抗，HERA中位8年随访结果显示了意向治疗人群中1年曲妥珠单抗治疗组相比观察组持续统计学显著的无病生存和总生存获益，赫赛汀早用早好。HERA研究再次证实1年赫赛汀辅助治疗是标准治疗。,HERA总结,内 容,HER2阳性乳腺癌疾病的独立性HER2阳性乳腺癌的标准治疗可手术乳腺癌转移性乳腺癌,多个临床试验证实：赫赛汀 一线治疗显著提高HER2阳性患者的总生存,中位OS(月),H0648g1(IHC 3+),M770012,BCIRG 0073,US Oncology4(IHC 3+),P, 紫杉醇H, 赫赛汀D, 多西他赛 Carbo, 卡铂,Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792Marty M, et al. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74Valero, et al.J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56Robert N,etal. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92,HER2阳性MBC治疗，赫赛汀越早使用疗效越好HERMINE研究一、二、三线治疗的有效性分析,Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809.,对于HER2阳性MBC患者，赫赛汀为基础的联合治疗方案是标准治疗，而且在一线即应使用。,国内外指南推荐赫赛汀是HER2阳性MBC的标准治疗,用于评价HER2阳性MBC治疗的靶向药物研究需要以赫赛汀标准治疗作为对照一线治疗适应征获批需要与标准治疗对照,拉帕替尼用于HER2阳性MBC一线治疗的临床研究,紫杉醇 175mg/m2 q3w,拉帕替尼1500mg qd,紫杉醇 175mg/m2 q3w,安慰剂 qd,HER2+MBCn=580,拉帕替尼一线MBC适应症申请被欧盟驳回，目前仅获批用于MBC二线治疗,/ct2/show/NCT00075270,COMPLETE研究：头对头比较拉帕替尼vs.赫赛汀一线治疗HER2阳性MBC,* 紫杉醇 80mg/m2, qw 或 多西他赛 75mg/m2, q3w,紫杉类*为基础化疗,拉帕替尼1250mg/日,拉帕替尼1500mg每日1次,赫赛汀6mg/kg每3周1次,紫杉类*为基础化疗,赫赛汀每周或三周方案,HER2+MBCn=652,主要研究终点：PFS次要研究终点：OS等,Karen A. Gelmon,et al.2012 ASCO. abstr LBA671,2012年ASCO ITT人群PFS分析：赫赛汀一线治疗显著延长PFS,PFS（%）,时间（月）,#TTAX/T 318 223 110 44 21 8 1 0 0#LTAX/L 318 218 85 35 13 2 0 0 0,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,无进展生存ITT分析中位PFS TTAX/T=11.4月中位PFS LTAX/L=8.8月HR=1.33(95%Cl=1.06-1.67），P=0.01,中心确定的HER2阳性人群PFS分析赫赛汀降低一半疾病进展风险,PFS（%）,时间（月）,#TTAX/T 259 181 93 39 20 8 1 0 0#LTAX/L 266 178 85 35 10 2 0 0 0,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,无进展生存中心确定的HER2阳性分析中位PFS TTAX/T=13.7月中位PFS LTAX/L=9.0月HR=1.48(95%Cl=1.15-1.92），P=0.003,2012年ASCO中期分析：安全性分析,与赫赛汀相比，拉帕替尼治疗与更多不良事件相关由于毒性，接受拉帕替尼的患者有17.8%中断试验治疗，接受赫赛汀的患者有10.6%中断治疗腹泻，皮疹和厌食在拉帕替尼治疗患者中更频发严重不良反应事件中，拉帕替尼组也较多发生腹泻和中性粒细胞减少性发热,联