获得性免疫应答ppt课件

获得性免疫应答Adaptiveimmuneresponse,一、概述,概念免疫应答（Immuneresponse):免疫系统对抗原刺激所做出的反应。获得性免疫应答（Adaptiveoracquiredimmuneresponse）:指机体受抗原刺激后，抗原特异性淋巴细胞（T及B）识别抗原，发生活化、增殖、分化和效应或失能（anergy）、凋亡，进而表现出一定生物学效应的过程。,类型：天然免疫获得性免疫又称适应性免疫或特异性免疫免疫耐受正免疫应答：细胞免疫应答：由免疫细胞主要是T细胞介导的免疫应答体液免疫应答：由抗体一类可溶性分子介导的免疫应答负免疫应答：免疫耐受,启动阶段（识别阶段）Agprocessingandpresentation,TorBcellstimulation活化、增殖、分化TorBcellactivation,proliferationanddifferentiation效应阶段EffectiveTorBcellsfunctionthroughcytokinesandantibodies调节复原Immunoregulationandhomeostasis,获得性免疫应答的基本过程,二、细胞免疫应答,（一）T细胞对抗原的识别1.APC向T细胞提呈抗原抗原提呈细胞（antigen-presentingcell，APC）：是指能表达被特异淋巴细胞识别的抗原肽-MHC分子复合物的任何细胞专职抗原提呈细胞（professionalAPC）：能表达MHC-II类分子的树突状细胞、巨噬细胞、B细胞、胸腺上皮细胞。-共刺激分子(costimulatorymolecule)只高水平的表达在专职APC上兼职抗原提呈细胞：内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间皮细胞等亦能加工、处理和提呈抗原，但其能力弱,DC启动获得性免疫应答,DC是机体内功能最强的抗原提呈细胞，其体外抗原提呈能力是巨噬细胞的10-100倍DC最大的特点是能够显著刺激初始T细胞（NaiveTcells）进行增殖，而M、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，因此DC是机体免疫应答的始动者,MHCclassII-associatedinvariantchain/CLIP,非经典呈递途径（交叉呈递）,外源性抗原肽被MHCI类分子呈递外源性抗原从内体逸出或外源性抗原穿细胞膜进入胞质，MHCI进入内体，与外源性抗原肽发生结合-外源性抗原肽胞吐释放胞外与表面MHCI分子结合内源性抗原肽被MHCII类分子呈递应激时胞质出现自吞小泡，与内体/溶酶体融合ER腔中，MHCII与内源性抗原肽结合HLA-DQA10501-DQB10301分子与Ii亲和力低，导致自身免疫病,2.APC与T细胞相互作用,抗原特异性识别的部位,CD4,MHC-II,TCR/CD3,1,ICAM-1,B7-1,B7-2,LFA-1,LFA-1,ICAM-3,LFA-3,B7-1,CD28,CD28,LFA-1,ICAM-3,CD2,2,1.参与T细胞活化的膜表面分子,T细胞,APC,CTLA-4,（二）T细胞的活化、增殖和分化,LFA-lymphocytefunctionassociatedantigenICAM-leukocyteintercellularadhesionmolecule,CD40,CD40L,Microtubuleorganizingcenter，MTOC,ADAP(AdhesionandDegranulation-PromotingAdapterProtein,促黏附脱颗粒接头蛋白),LFA-1,andmicrotubulesattheJurkatimmunologicalsynapse.,Picturedareimmunecells(green)surroundinganovalbumin-expressingbraintumorcell(pink).Anantigen-specificcytotoxicTcell(yellow-red)establishesaninterfacewithitstargetgliomatumorcell,forminganon-Kupfer-typeimmunologicalsynapse,2.T细胞活化的信号模型,3.细胞因子是T细胞充分活化的重要条件包括T细胞自分泌的IL-2和抗原呈递细胞分泌的IL-1等,4.CD8+T细胞的活化,CD8+T细胞的重要效应细胞是CTL，具有杀伤活性。因此，CD8+T细胞的活化比CD4+T细胞的活化需要更强的共刺激信号。直接激活：如APC细胞可提供足够强的共刺激信号，可直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。活化过程同CD4+T细胞。间接激活：如APC细胞不能提供足够强的共刺激信号，CD8+T细胞的活化则需要Th细胞辅助。APC表面同时表达抗原肽/MHC-I类分子复合物和抗原肽/MHC-II类分子复合物，向CD8+T细胞和CD4+T细胞递呈抗原，CD8+T细胞和CD4+T细胞与同一APC结合，CD4+Th通过分泌IL-2辅助CD8+T细胞的活化增殖和分化。CD4+Th细胞识别APC递呈的抗原肽/MHC-II类分子复合物，并通过CD40L和APC的CD40结合，刺激APC表达共刺激分子，为CD8+T细胞的活化提供第二信号。,5.T细胞活化的信号转导信号活化的启动,PLC（PhospholipaseC）-g：磷酯酶C-gPIP2(phosphaticlylinositolbisphosphate)：磷酯肌醇二磷酸IP3：磷酯肌醇三磷酸DAG：甘油二酯Calcineurin：钙调磷酸酶PKC(proteinkinaseC)：蛋白激酶CNFAT：(nuclearfactorofactivatedTcells)NF-kB：(nuclearfactorB),T细胞活化的信号转导途径,6.转录因子活化及基因表达,7.抗原特异性淋巴细胞的克隆扩增与选择,8.抗原特异性淋巴细胞的分化,Th17,Tfh,（三）效应性T细胞生物学效应,1.Th1型CD4+T细胞的免疫效应通过产生多种细胞因子，诱导炎症反应a.募集单个核细胞至炎症部位b.通过CD40L和IFN-激活巨噬细胞c.分泌IL-2，促进Th1细胞增殖和辅助CD8+T细胞活化、增殖和分化为CTLd.辅助B细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强吞噬细胞的吞噬作用e.通过TNF和LT活化中性粒细胞，并促进其杀伤病原体的作用f.活化NK细胞,2.Th2型CD4+T细胞的免疫效应,辅助体液免疫应答通过产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子，协助和促进B细胞的增殖和分化为浆细胞，产生抗体参与超敏反应性炎症Th2细胞分泌的细胞因子可激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染,3.Th17型CD4+T细胞的免疫效应,Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-6及肿瘤坏死因子（TNF-），介导炎症反应,4.CD8+T细胞的免疫效应,效靶细胞结合：效应CTL离开淋巴器官，进入感染部位，并通过TCR与递呈特异性抗原/MHC-I复合物的靶细胞结合。CTL的极化：CTL与靶细胞特异性结合后，TCR和CD8向效靶接触部位聚集，CTL细胞器、骨架结构、胞浆颗粒等均向效靶接触部位重新排列和分布，保证CTL分泌的非特异性效应分子选择性作用于所接触的靶细胞。致死性攻击a.穿孔素/颗粒酶途径：CTL释放穿孔素，在钙离子的存在下在靶细胞膜形成穿膜孔道，CTL释放的颗粒酶通过该孔道进入靶细胞，引起靶细胞凋亡。b.死亡受体介导的杀伤：CTL表达FasL，并可分泌TNF，分别作用于靶细胞的死亡受体Fas和TNFR1，介导靶细胞凋亡。,Tc释放胞浆颗粒:穿孔素(perforin)和颗粒酶(granzyme)，颗粒与胞浆膜融合,释放,杀伤,靶细胞溶解,活化诱导细胞死亡activationinducedcelldeath,（四）活化T细胞的转归,1.记忆性T细胞（memoryTcell，Tm）的形成1.)概念记忆性T细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞。2.)免疫记忆的特点当Tm再次遇到相同抗原时，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞，产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。3.)表面标志CD45RA-naive/restingTcells,medullarythymocytesCD45RO-memory/activatedTcells,corticalthymocytesCD45RC+CD4+Tcells(Th1-like)CD45RC-CD4+Tcells(Th2-like)CD4+CD45RBhighTcells-ImmuneInflammatory,importantandproducemoreproinflammatorycytokinesthanCD4+CD45RBlowTcells记忆性T细胞：CD45RA-、CD45RO+初始T细胞：CD45RA+、CD45RO-,2.T细胞活化后诱导的的细胞凋亡,已活化和扩增的T细胞克隆，在免疫应答的晚期通过活化诱导的细胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD)和被动细胞死亡（passivecelldeath,PCD）方式凋亡，从而控制免疫应答的强度，及时终止免疫应答和维持免疫耐受。AICD:活化的T细胞高表达Fas和FasL，可诱导自身和旁邻T细胞凋亡。PCD:免疫应答晚期，大量抗原被清除，淋巴细胞所接受的抗原刺激、生存信号及产生的生长因子均减少，启动凋亡信号，从而发生被动细胞死亡。,三、体液免疫应答,（一）概述,体液免疫应答（humoralimmuneresponse)：由B细胞介导、其终末分化的浆细胞所产生的抗体（存在于体液中）为主要效应分子的免疫应答。参与细胞：B细胞，Th细胞，APC应答部位：外周免疫器官包括淋巴结，扁桃体，脾脏和黏膜下淋巴组织等。B细胞识别的抗原：T细胞依赖型抗原（TD)，T细胞不依赖型抗原（TI）,B细胞亚群B1细胞CD5+，参与天然免疫和介导自身免疫应答B2细胞CD5-，参与体液免疫的主要细胞B细胞表面分子BCR复合分子BCR辅助受体补体受体和Fc受体细胞因子受体抗原递呈与共刺激分子,（二）B细胞对TD抗原的识别和应答,1、B细胞对TD抗原的识别B细胞的BCR可变区识别天然抗原的B细胞表位，无需APC细胞对抗原的处理和提呈，不受MHC限制,2、B细胞的活化,(1).第一信号（抗原识别信号）BCR直接识别抗原的B细胞表位，但不能传递信号，Iga/Igb将BCR识别抗原的信号传入细胞内。BCR的共受体（BCR活化辅助受体）：CD19/CD21/CD81/CD225复合物。CD81与酪氨酸激酶底物CD19相联；CD21与附着C3d的抗原相结合，与BCR桥联，加强抗原诱导下信号转导。,BCR信号转导过程,(2).第二信号（协同刺激信号）,活化Th细胞表达的CD40与B细胞的CD40结合，向B细胞提供协同刺激信号。,(3).细胞因子,APC和Th细胞分泌的细胞因子，如IL-1、2、4、5、6等，刺激B细胞的活化。,(4).载体效应,Th细胞和B细胞必须识别同一TD抗原的不同表位，即B细胞识别B表位（半抗原），通过BCR摄取抗原并提呈该抗原的T表位（载体）/MHC-II复合物给抗原特异性Th细胞识别，后者才能向B细胞提供辅助信号，即共刺激信号和细胞因子，辅助B细胞产生抗体。,3、B细胞的增殖和分化,(1).活化B细胞的增殖和分化,(2).增殖B细胞转归,部分B细胞迁移至淋巴组织髓质，继续增殖、分化为浆细胞，产生抗体提供即刻防御。大部分B细胞（少量T细胞）迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖形成生发中心。生发中心绝大多数B细胞发生凋亡。部分B细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化发育，发生抗原受体编辑、体细胞高频突变、抗原受体亲和力的成熟、Ig类别转换和记忆B细胞的形成等变化。,(3).B细胞在生发中心的分化和成熟,1)体细胞高频突变（somatichypermutation）和Ig亲和力成熟（affinitymaturation）体细胞高频突变：生发中心母细胞每次细胞分裂中，IgV区基因约每1000个bp中有一对发生突变(其它体细胞每次分裂中突变率约为1012bp)Ig亲和力成熟：只有那些表达高亲和力抗原受体的B细胞，才能有效地结合抗原，并在抗原特异的Th细胞辅助下增殖，产生高亲和力的抗体改变抗原特异性或表达低亲和力BCR的B细胞因不能与抗原结合或不能得到T细胞辅助而发生凋亡。,2)抗原受体的编辑（receptorediting）/抗原受体的修正（receptorrevision）,逃避中枢耐受和在生发中心体细胞高频突变而形成的自身反应性B细胞发生Ig基因二次重排，修正BCR，消除对自身抗原的反应性。,抗体及BCRV区不变，但重链C区基因在抗原诱导和细胞因子调节可发生改变。每个B细胞开始时一般均表达IgM，在免疫应答中首先分泌IgM。但随后可表达和产生IgG、IgA或IgE，尽管其IgV不发生改变。,3）Ig类别转换（classswitching）,生发中心中选择存活下来的B细胞增殖、分化成浆细胞和记忆B细胞，浆细胞离开外周淋巴组织，迁移至骨髓，可长时间、持续性提供高亲和力抗体；记忆B细胞进入淋巴细胞再循环，一旦遇到相同抗原，可迅速活化、增殖、分化，产生大量特异性抗体。Bm:不产生Ig;再次与同一抗原相遇时可迅速活化，产生大量抗原特异的Ig;Cd27+,较高水平的CD44;长寿细胞,4）浆细胞和记忆B细胞（memoryBcell,Bm）的产生,sIg结合特异抗原，产生第一信号，将抗原内吞，并加工处理为抗原肽,递呈给Th细胞并表达B7分子。,MHCII类分子-抗原肽复合物，与Th细胞的TCR结合，产生第一信号。B7和CD28结合产生第二信号，活化Th细胞。,活化的Th细胞表达CD40L，与B细胞表面的CD40结合，产生第二信号，B细胞活化。,同时，活化的Th细胞分泌多种细胞因子促进B细胞增殖分化为浆细胞，产生抗体。,（三）B细胞对TI抗原的免疫应答,B细胞对TI-1抗原的免疫应答TI-1抗原：B细胞丝裂原，如脂多糖；高剂量TI-1抗原与B细胞丝裂原受体结合，多克隆激活B细胞，引起非特异性体液免疫应答。低剂量TI-1抗原与相应特异性BCR结合，激活特异性B细胞克隆，引起特异性体液免疫应答。TI-1抗原单独不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成等。B细胞对TI