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白血病概述,急性白血病慢粒,淋巴瘤05级5年制教学武汉大学人民医院血液科陈伦华,leukemia,abstract,是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病。克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段，在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织。正常组织受抑。,classification,按细胞的成熟程度和自然病程分acuteleukemiachronicleukemia按受累细胞系列分lymphoblasticleukemia(all,cll,hcl,pll)myeloidleukemia(aml,cml),epidemiology,发病率2.76/10万anll1.62/10万all0.69/10万,cml0.36/10万cll0.55/10万在恶性肿瘤死亡率中,男的占第6位,女的占第8位,在儿童及35岁以下成人中居第一位,急性:慢性=5.5:1男:女=1.81:1儿童中all,成人中anllcml随着年龄,发病率cll多在50岁以后发病我国leukemia发病率低于欧美cll少见,欧美多见,占1/4,causes,生物因素:病毒和免疫功能异常htlv-1atl物理因素ionizingradiation:x-rays-rays,化学因素苯及含有苯的有机溶剂药物遗传因素家族性白血病占7单卵孪生，一人患病，另一人发病率1/5，比双卵孪生高12倍有染色体异常的病:如down综合征,fanconi贫血,bloom综合征,先天性丙球缺乏症其他血液病骨髓增殖性疾病,mds,pnh,淋巴瘤,mm等有可能发展为白血病,acuteleukemia,是一种造血干细胞的克隆性恶性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞（白血病细胞）大量增生并浸润各种器官组织，正常造血受抑。主要表现为肝脾淋巴结肿大，贫血和出血及并发感染,classification,lymphoblastic(all)l1:small,monomorphicd12ml2:large,heterogeneous,nucleolated,d12ml3:burkitt-celltype,basophilic,vacuolated,myelioid(aml)m0:undifferentiatedmyeloblastic,mpo/sbb3%,cd13(+),cd33(+)m1:myeloblasticwithoutmaturationm2:myeloblasticwithmaturationm3:hypergranularpromyelocyticm4:myelomonocyticwithbothgranulocyticandmonocyticdifferentiationm5:monoblastic(m5a),promonocytic-monocytic(m5b)m6:erythroleukaemiam7:megakaryoblastic,clinicalpresentation,正常细胞受抑表现贫血：50%发热：50%，可出现各种感染；以消化道、呼吸道多见，各部位均可发生。出血：皮肤、粘摸、内脏均可出血，甚至dic（m3易发）。颅内出血为白血病常见死因,恶性白血病细胞浸润的表现肝脾淋巴结肿大骨关节眼：粒细胞眼眶骨膜绿色瘤口腔皮肤口腔：m4m5多见牙龈增生皮肤：蓝灰色斑丘疹，皮肤粒细胞肉瘤，皮肤隆起变硬，紫蓝色皮肤结节,cns-l：各期均可出现，缓解期多见。all多见，儿童尤甚。其次m4,m5,m2原因：药物不能进入颅内症状：头痛，呕吐，抽搐，昏迷,生殖系统：睾丸浸润，多为一侧无痛性肿大，但另一侧病理学上已有受累。多在缓解期出现。其他系统：肺，心，消化道cns-l,生殖系统是白血病髓外复发的根源,laboratorialtest,血象：wbchbbpc骨髓:增生程度某一阶段细胞(原始和幼稚)nec分类30%出现“裂孔现象”只有原始(幼稚)细胞和少量成熟细胞,中间细胞缺如,l1l2,m1auerrod,auer小体,anll易见,all(-),细胞化学,免疫学检查髓系细胞标志:cd13cd33mpo淋巴细胞标志:cd3cd7(t)tdt(t,b)cd20,cd19,cd10(b),染色体和基因改变m3：t（15；17）（q22；q21）pml-rar融合基因m2：t（8；21）（q22；q22）aml1-eto融合基因m40：inv（16，16）（p13；q22）t（16，16）（p13；q22）cbf-myh11融合基因,-低危核型,-中危核型,-高危核型,正常核型t(9;11)(p22;q23),+8+11,+13,+21,-y,复杂核型-7,-5,7q-,5q-,t（9；22），t（6；9）inv3，t（3；3）,有条件一定要做micm分类mmorphologyiimmunology90%可以正确分型ccytogenetics80%有异常mmolecularbiology,血液生化改变a:尿酸b:尿溶菌酶活性：急粒正常，急单，急淋c:dic时有凝血机制异常d:脑脊液：cns-l时脑脊液蛋白糖可找到白血病细胞,diagnosisandidentification,diagnosisclinicalcharacteristicsbleebing;infection;anemiaperipheralbloodbonemarrowthediagnosisofalisbasedonthepresenceof30%blastcells,identificationmyeloidsplasticsyndrome(mds)infectionmegaloblasticanemiatherecoverphaseofagranulocytosis,therapeutics,一般治疗:高白细胞处理防治感染纠正贫血,控制出血防治尿酸性肾病维持营养,化疗概况1化疗的策略目的:达到cr并延长生存期cr标准:白血病的症状体征消失男hb100g/l女/儿hb90g/ln绝对值1.5109/lplt100109/l骨髓:原+早(幼)5%红系巨系正常,2.联合用药的条件:作用于不同阶段有协同作用副作用不重叠化疗期(7-10天)间歇2-3w细胞增殖周期5天正常造血恢复g0增殖周期,3.细胞增殖周期:sdna合成期m有丝分裂期g1dna合成前期g2dna合成后期g1sg2mg0期细胞:暂时离开增殖周期仍然保持增殖的能力,刺激后进入g1期,4.初诊时:白血病细胞10101013平均1012cr时:白血病细胞108109mrd诱导缓解巩固强化维持12疗程46疗程34年,all的治疗诱导缓解:vp/vlp/vdp/vdlp巩固强化:(6疗程)1,4原诱导缓接方案2,5ea方案3,6大剂量mtx维持治疗:治疗阶段:用诱导缓解方案/巩固强化方案间歇期:巯嘌呤/mtx口服,anll的化疗诱导缓解:da,ha方案m3诱导分化:,维甲酸/亚砷酸巩固强化:原诱导缓解方案巩固23疗程中剂量ara-c强化,0.5-1g/m2.次大剂量ara-c强化,1-3g/m2.次与原诱导缓解方案无交叉耐药的新方案。早期强化,定期巩固,第一年:1次/月,第二年:1次/2-3月,毋需长期维持,m3：t（15，17）/pml-rar诱导分化剂:all-transretinoicacidarsenictrioxide维a酸综合征:3-30%,发热,呼吸窘迫,肺间质浸润,心包积液,胸腔积液,肌肉和骨骼疼痛,体重增加,肾衰处理:停药,吸氧,利尿,激素其他反应:头痛,骨痛,肝损,皮肤与口干燥等诱导分化蒽环类化疗间歇期atra每三月查pml-rar三次连续阴性停止治疗,难治性白血病概念常规aml诱导方案两疗程未cr首次cr后6个月内复发首次cr后6个月后复发,但用原方案失败多次复发复发是指cr后在身体的任何部位出现可检出的白血病细胞,多在两年内发生,髓内多见.all一旦复发预后极差,复发与难治性白血病的治疗1.hdara-c联合化疗2.新方案:flag,ida+ara-c,flag+ida3.cag预激:g-csf300g/d14阿克拉霉素20mg/d14ara-c10-15mg/m2q12h144.hsct5.免疫治疗:nst,dli,anti-cd33,anti-d45,cns-l的防治预防:时间cr1开始药物mtx10mgdxm5mg用法1次/w6w治疗:药物mtx1015mgdxm5mg用法2次/w至脑脊液正常改为mtx510mg，dxm5mg每68周一次至完全停止化疗时mtx效果不佳时可用ara-c头颅照射很少用脑白质病，肿瘤，内分泌受损,睾丸白血病的治疗放疗两侧老年低增生性白血病mds转变来的，酌情减小剂量,造血干细胞移植(hsct)bmt:auto-bmt;allo-bmtpbsct:auto-pbsctallo-pbsct脐血条件:年龄小于50岁cr1后,儿童标危组all在cr2有hla匹配的骨髓来源,prognosticfeature,自然病程3个月左右年龄初诊时wbc,plt数类型:alll2差,anllm3好染色体:all:t(9;22)差anll:超二倍体者差,21三体预后好继发于放化疗第二肿瘤,mds,有耐药者预后差,chronicmyelocyticleukemia,定义:是一种造血干细胞恶性急病，临床上表现为乏力，脾大，外周血中粒细胞显著增多并有不成熟性，骨髓粒系细胞极度增生，绝大多数ph染色体阳性或者出现bcr/abl融合基因,临床表现,发病情况：中年多见男多余女临床分期chronicphaseacceleratedphaseblasticphase/blasticcrisis,chronicphase1-4年，早期无明显自觉症状。乏力、低热、盗汗、消瘦，腹胀，脾大，胸骨压痛1.血象:wbc可见各阶段粒细胞，以中性中幼晚幼杆状核居多，原粒13%，10%，b，e2.骨髓:增生明显至极度活跃,原粒10%，b，e红系受抑,巨核c正常或增加,晚期3.nap：降低或(-)4.ph染色体,bcr/abl融合基因5.其他:血尿酸,ldh,acceleratedphase脾进行性肿大;慢性期有效药失效；发热抗炎无效；贫血进行性加重;b20%;骨髓及血中原粒10%血小板进行性增加或下降，ph以外的染色体异常,blasticcrisis加速期表现继续存在。a.骨髓中原粒或原淋+幼林或原单+幼单20%（骨髓或外周血）b.外周血中原粒+早幼粒30%c.骨髓中原粒+早幼粒50%d.有髓外原始细胞浸润,diagnosis:根据临床血象、骨髓、遗传学/分子生物学检查不难诊断。identification:其他原因引起的脾大:传染病，肝硬化，脾亢类白血病反应：感染，肿瘤骨髓纤维化,diagnosisandidentification,therapeutics,高白的处理化疗:1.羟基脲(hu)2.白消安(bu)3.其它干扰素-(ifn-)伊马替尼(im)allo-sctcml晚期治疗:化疗;伊马替尼;allo-sct,prognosticfeature,化疗后中位生存39-47个月5years:25-35%8years:8-17%allo-sctimifn-+ara-chu,lymphoma,是免疫系统的恶性肿瘤，与淋巴组织在免疫应答反应中增殖分化产生的各种免疫细胞有关。可发生于全身各个部位。最易受累部位：淋巴结，扁桃体，脾，骨髓组织病理学上分：hdnhl,共同临床表现为：无痛性淋巴结肿大；发热、盗汗、瘙痒；组织器官浸润发病情况：男性：1.39/10万,女性：0.84/10万;城市多余农村;男多余女;各年龄均可发病;国内hd811%,国外25%;死亡率1.5/10万,在恶性肿瘤中居1113位;,病因和发病机制,迄今不清eb病毒与burkitt淋巴瘤关系密burkitt淋巴瘤eb-ab高,80%vs14%eb-ab高,burkitt淋巴瘤20%hd患者r-s细胞中可找到eb-virus逆转录病毒htlv-成人t细胞淋巴瘤/白血病htlv-蕈样肉芽肿病,hcv边缘区淋巴瘤幽门螺杆菌胃malt淋巴瘤宿主的免疫功能免疫缺陷的病人淋巴瘤长期免疫抑制剂恶性肿瘤1/3为淋巴瘤干燥综合征淋巴瘤,病理分类,hd:特点:在多形性炎症浸润背景上找到r-s细胞,伴有毛细血管增生和不同程度的纤维化1965年rye会议分四类:淋巴细胞为主型结节硬化型混和细胞型淋巴细胞消减型各型之间可以转化,仅结节硬化型较为固定,二nhl:1982年美国国立癌症研究所制定iwf低度恶性a小淋巴细胞型b滤泡性小裂细胞型c滤泡性小裂细胞型与大细胞混合型,中度恶性d滤泡性大细胞型e弥漫性小裂细胞型f弥漫性小裂细胞型与大细胞混合型g弥漫性大裂细胞型高度恶性h免疫母细胞型i淋巴母细胞型j小无裂细胞型其他毛c型,皮肤tc型,组织c型,髓外浆c瘤,不能分型及其他,who(2001)分型hdb细胞肿瘤t细胞和nk细胞肿瘤,临床表现,一hd多见于青年，儿童少见无痛性颈部或锁骨上腋窝淋巴结肿大，易融合成块。可压迫周围的组织器官发热（30-50%）皮肤瘙痒酒后淋巴结疼痛肝脾累及易发带状疱疹516%,二nhl各年龄均可发病，男女，age发病率无痛性颈部或锁骨上淋巴结肿大易侵犯纵膈压迫发热消瘦盗汗（晚期/病变弥漫）全身瘙痒较少见易远处播散结外侵润咽淋巴环1015%,实验室检查,一hd血象：可有贫血，wbc轻度或明显e（1/5）；骨髓累及/脾亢全血细胞骨髓：r-s细胞对诊断帮助较大,骨髓中的淋巴瘤细胞为血行播散而来；穿刺阳性率3%，活检阳性率922%血ldh，akp，ca,二nhl血象：wbc正常，淋巴细胞/正常，骨髓：部分可找到瘤细胞,晚期可并发all（20%）其他：coombstest（+），多克隆免疫球蛋白，染色体易位t（14，18）/t（8，14）bcl-2及t细胞受提基因重排,三.影像学检查四.病理学检查五.免疫学检查六.剖腹探查,诊断与鉴别诊断,诊断：临床+病理鉴别：以淋巴结肿大为主的须和淋巴结炎；淋巴结结核；肿瘤淋巴结转移鉴别以发热为主的须和败血症；结缔组织疾病；恶组鉴别,临床分期和分组,annarbor临床分期主要用于hd,nhl也可以参用期:一个淋巴结区或单个节外器官期:横膈同侧二个及以上淋巴结区或一个淋巴结区伴单个节外器官组织局限性侵犯,期:横膈上下均有淋巴结病变/可伴脾累及(s),节外器官局限受累(e)/或(se)期:一个或多个节外器官广泛受累(肝或骨髓即使局限受累亦属期)临床分组:a:无症状;b:有症状包括发热38三天以上无感染盗汗6月内体重减轻10%,治疗,以化疗为主,化放结合的综合治疗hd：a，a放疗；b，b，联合化疗+