氨基酸及氨基酸类药物ppt课件VIP

欢迎,第五章氨基酸及氨基酸类药物,氨基酸的分类,结构和性质,氨基酸的化学反应,氨基酸及其衍生物在医药中的应用,氨基酸类药物的生产方法,主要内容,掌握氨基酸的分类和结构特点,掌握氨基酸的性质,熟悉氨基酸在医药中的应用,了解氨基酸类药物的生产方法,目的要求,氨基酸-蛋白质的构件分子,氨基酸结构,除甘氨酸和脯氨酸外，其他均具有如下结构通式。,第一节氨基酸的结构和分类,各种氨基酸的区别在于侧链R基的不同。20种基本氨基酸按R的极性可分为非极性氨基酸、极性氨基酸、酸性氨基酸和碱性氨基酸。,-氨基酸,可变部分,不变部分,二十种常见蛋白质氨基酸的分类、结构及三字符号,据R基团化学结构分类,脂肪族A（中性、含羟基或巯基、酸性、碱性）,芳香族A(Phe、Tyr、Trp),杂环(His、Pro),据R基团极性分类,极性R基团AA,非极性R基团AA（种）丙,缬,亮,异,苯,甲,脯,色,不带电荷（种）丝,苏,天,谷,酪,半,甘,带电荷：正电荷（种）负电荷（种）,据氨基、羧基数分类,一氨基一羧基,一氨基二羧基(Glu、Asp),二氨基一羧基(Lys、His、Arg),人的必需氨基酸LysTrpPheValMetLeuIleThrArg、His,氨基酸的结构,甘氨酸Glycine,脂肪族氨基酸,Hydrophobicaliphaticaminoacids,Gly:甘氨酸(G),glycine,氨基酸的结构,脂肪族氨基酸,丙氨酸Alanine,Hydrophobicaliphaticaminoacids,Ala:丙氨酸(A),alanine,氨基酸的结构,缬氨酸Valine,脂肪族氨基酸,Hydrophobicaliphaticaminoacids,Val:缬氨酸(V),valine,氨基酸的结构,亮氨酸Leucine,脂肪族氨基酸,Hydrophobicaliphaticaminoacids,Leu:亮氨酸(L),leucine,氨基酸的结构,异亮氨酸Ileucine,脂肪族氨基酸,Hydrophobicaliphaticaminoacids,isoleucin,Ile:异亮氨酸(I),氨基酸的结构,脯氨酸Proline,亚氨基酸,Hydrophobicaliphaticaminoacids,proline,Pro:脯氨酸(P),氨基酸的结构,甲硫氨酸Methionine,含硫氨基酸,Hydrophobicaliphaticaminoacids,methionine,Met:甲硫氨酸(M),氨基酸的结构,半胱氨酸Cysteine,含硫氨基酸,Hydrophobicaliphaticaminoacids,Cysteine,Cys:半胱氨酸(C),Cystine,氨基酸的结构,芳香族氨基酸,苯丙氨酸Phenylalanine,Hydrophobicaromaticaminoacids,Phe:苯丙氨酸(F),Phenylalanine,苯环,氨基酸的结构,芳香族氨基酸,酪氨酸Tyrosine,Hydrophobicaromaticaminoacids,Tyr:酪氨酸(Y),Tyrosine,酚基,氨基酸的结构,芳香族氨基酸,色氨酸Trytophan,Hydrophobicaromaticaminoacids,Trp:色氨酸(W),Trptophan,吲哚基,氨基酸的结构,碱性氨基酸,精氨酸Arginine,Polarchargedaminoacids,Arg:精氨酸(R),Arginine,氨基酸的结构,碱性氨基酸,赖氨酸Lysine,Polarchargedaminoacids,Lys:赖氨酸(K),Lysine,氨基酸的结构,碱性氨基酸,组氨酸Histidine,Polarchargedaminoacids,His:组氨酸(H),Histidine,咪唑基,氨基酸的结构,天冬氨酸Aspartate,酸性氨基酸,Polarchargedaminoacids,Aspartate,Asp:天冬氨酸(D),氨基酸的结构,谷氨酸Glutamate,酸性氨基酸,Polarchargedaminoacids,Glu:谷氨酸(E),Glutamate,氨基酸的结构,丝氨酸Serine,含羟基氨基酸,Polarunchargedaminoacids,Serine,Ser:丝氨酸(S),氨基酸的结构,苏氨酸Threonine,含羟基氨基酸,Polarunchargedaminoacids,Thr:苏氨酸(T),Threonine,氨基酸的结构,天冬酰胺Asparagine,含酰胺氨基酸,Polarunchargedaminoacids,Asn:天冬酰胺(N),Asparagine,氨基酸的结构,谷氨酰胺Glutamine,含酰胺氨基酸,Polarunchargedaminoacids,Glutamine,Gln:谷氨酰胺(Q),生物体内的氨基酸类别,蛋白质氨基酸：蛋白质中常见的20种氨基酸稀有的蛋白质氨基酸：蛋白质组成中，除上述20种常见氨基酸外，从少数蛋白质中还分离出一些稀有氨基酸，它们都是相应常见氨基酸的衍生物。如4-羟脯氨酸、5-羟赖氨酸等。非蛋白质氨基酸：生物体内呈游离或结合态的氨基酸。,几种重要的不常见氨基酸,在少数蛋白质中分离出一些不常见的氨基酸，通常称为不常见蛋白质氨基酸。这些氨基酸都是由相应的基本氨基酸衍生而来的。其中重要的有4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、N-甲基赖氨酸、和3,5-二碘酪氨酸等。这些不常见蛋白质氨基酸的结构如下。,*营养必需氨基酸：体内需要但不能自身合成，必须由食物供给的氨基酸。包括8种：,非必需氨基酸精氨酸、组氨酸，人体能合成，但量少，长期缺乏,导致负氮平衡。,甲、色、赖、缬、异、亮、苯、苏；假设来写一两本书,甲硫氨酸（Met）色氨酸（Trp）赖氨酸（Lys）缬氨酸（Val）异亮氨酸（Ile）亮氨酸（Leu）苯丙氨酸（Phe）苏氨酸（Thr,物理性质化学性质,第二节氨基酸的性质,常见氨基酸均为无色结晶,其形状因构型而异,溶解性：各种氨基酸在水中的溶解度差别很大，并能溶解于稀酸或稀碱中，但不能溶解于有机溶剂。通常酒精能把氨基酸从其溶液中沉淀析出。(2)熔点：氨基酸的熔点极高，一般在200以上。(3)味感：其味随不同氨基酸有所不同，有的无味、有的为甜、有的味苦，谷氨酸的单钠盐有鲜味，是味精的主要成分。,一氨基酸的物理性质,(4)氨基酸的光吸收,构成蛋白质的20种氨基酸在可见光区都没有光吸收，但在远紫外区(中性氨基酸酸性氨基酸.逐步提高pH值和盐浓度,可将氨基酸以不同的速度洗脱下来.自动化的氨基酸分析仪的作用原理与此相似.只是用到茚三酮(仪器灵敏度10-9mol)OPA（邻苯二甲醛），荧光胺(灵敏度10-12mol)显色剂。,氨基酸与树脂上解离基团之间的静电引力氨基酸与树脂基质聚苯乙烯之间的疏水作用,(3)高效液相层析（highperformanceliguidchromatography,HPLC）,HPLC的特点:使用的固定相支持颗粒很细,而且表面积很大.溶剂系统采用高压,洗脱速度增大.,HPLC可使氨基酸分析的灵敏度达到10-12mol水平。,第四节氨基酸在医药上的应用,在人体正常代谢过程中缺乏某一种氨基酸即会导致整个有机体代谢紊乱，氨基酸已成为维持人体营养和治疗很多疾病的医疗药物。医药是氨基酸相对用量不大但品种最多的一个部门，目前世界上用于药物的氨基酸及氨基酸衍生物的品种达100多种,氨基酸及其衍生物在医药中的应用,中国药典收载的氨基酸类品种，1953年版和1960年版均为零；1977年版有4种；1985年版减为3种；1990年版增为5种；1995年版增至l2种；1998年又增补至26种。现行的2000年版收载了1995年版增补后的全部，即原料药22种，制剂4种。原料药包括除谷氨酰胺和门冬酰胺外所有组成人机体蛋白质的氨基酸或其盐类。制剂则为谷氨酸片、谷氨酸钠注射液、谷氨酸钾注射液及盐酸精氨酸注射液。,1998年国家卫生部颁布的生化药品标准中的氨基酸类，除已收入中国药典2000年版者外，还有门冬氨酸钾镁口服液、复方氨基酸注射液、盐酸赖氨酸颗粒等9种制剂。近来，国家药品监督管理局已颁布标准的品种有甲硫氨酸片等，待颁布的有复方氨基酸颗粒、复方赖氨酸颗粒、胱氨酸片及门冬氨酸钾镁片等。,氨基酸及其衍生物在医药中的应用,我国氨基酸类药物的发展,我国氨基酸类药近l0年虽发展迅速，但与发达国家比较，无论在品种、产量或开发能力上，均有较大差距，不能满足市场需求。目前，我国进口的近200种生化药中，氨基酸类约占14，其中制剂品种略多于原料药，制剂中近一半为大输液。这也说明我国氨基酸类药有着广阔发展前途。,氨基酸的应用,1，医药工业氨基酸输液必需氨基酸：苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸半必需氨基酸：精氨酸、组氨酸是幼儿所必需的。,复合结晶氨基酸输液,所谓氨基酸输液，是各种氨基酸按一定比例和要求，也就是模式配合组成的一种静脉注射液，根据模式不同，氨基酸输液可分为不同类型。氨基酸输液在我国发展极为迅速，1994年全国各种氨基酸输液只1000万瓶，1996年则上升到6000万瓶，到2000年已达到1亿瓶以上。,氨基酸的药用概况,供作营养剂：作为机体合成蛋白质和其他含氮生物分子的原料，氨基酸制剂广泛用于手术前后、创伤、烧伤或其他原因造成的营养不良和氮平衡失调等情况。由于不同伤病对氨基酸的需求和利用能力不同，因而有各种不同的营养型氨基酸制剂。例如复方氨基酸注射液(17AA)所含氨基酸的种类、必需氨基酸与非必需氨基酸的比值及各种氨基酸的量均恰当地配伍，适用于手术、严重创伤、大面积烧伤所引起的严重营养恶化及各种疾病引起的低蛋白血症等。又如复方氨基酸注射液(9AA)，所含必需氨基酸能满足身体需要，使蛋白质合成增加而分解减少。分解代谢产物减少，可减轻肾小球过度滤过，延缓肾衰进展，用于慢性肾功能衰竭。,要素膳及氨基酸口服液,要素膳是一种含氨基酸营养素，不需或稍经消化即可吸收的无渣膳食，可供口服与管饲之用。它比静脉营养简便、经济、安全而又符合生理状态，是近代临床营养上的重大进展。氨基酸口服液发展迅速，用结晶的L型氨基酸按FAO/WHO模式配制的产品，国内市场已有产品销售。,氨基酸类药物,右旋糖酐氨基酸：是营养性血容量补充药，用于治疗兼有蛋白质缺乏的血容量减少的病人,氨基酸类药物,17种复合结晶氨基酸注射液(营养药物)：主要成分：复合结晶氨基酸。适用于手术、严重创伤、大面积烧伤引起的氨基酸缺乏以及各种疾病引起的低蛋白血症等。,几种氨基酸的特殊应用,天冬氨酸：天冬氨酸与细胞亲和力强，有助于钾进入细胞内，故其钾盐纠正细胞内缺钾较其他钾盐快。天冬氨酸：钾镁盐可用于恢复疲劳；治疗低钾症心脏病、肝病、糖尿病等。,几种氨基酸的特殊应用,组氨酸：可扩张血管，降低血压，用于心绞痛，心功能不全等疾病的治疗。,几种氨基酸的特殊应用,谷氨酸正常生理状态下，血氨的来源与去路保持动态平衡，血氨浓度处于较低水平。在肝中合成尿素是维持这种平衡的关键。当肝功能严重损伤时，血氨浓度升高。而较多的氨进入脑组织后，可引起大脑功能障碍。因为氨也可与谷氨酸结合生成无毒的谷氨酰胺而运出脑外，故谷氨酸是用于防治肝性昏迷的药物。用于治疗阿尔茨海默病。谷氨酸对肝病的高血氨症有一定疗效。中药（如羚羊角、阿胶、半夏等）中也有存在。,几种氨基酸的特殊应用,缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸这三种支链氨基酸在肝外分解代谢。当肝功能衰竭时，酪氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸分解减少，血中浓度增高，支链与芳香族氨基酸比值降低。较多的芳香族氨基酸会影响中枢神经系统的传导功能和促进肝性脑病的发生。补充支链氮基酸，可纠正严重肝病时氨基酸的紊乱，用于慢性肝硬化。,protein,NH3,NH3,urea,Normalmetabolism,肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,BloodNH3,肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,BloodNH3,门-体分流,NH3,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,几种氨基酸的特殊应用,精氨酸：精氨酸参与鸟氨酸循环，促进尿素生成，可用于因血氨增高而引起的肝性脑病。但由于肝昏迷时，鸟氨酸循环所需的酶活性下降，治疗作用不强。精氨酸影响多种激素的分泌，是所有氨基酸中促胰岛素生成作用最强的，对糖尿病的防治有重要意义。它还能阻止促生长激素抑制素(somatostatin)的分泌而使人生长激素(HGH)水平增高。由于体内合成的精氨酸量不足，对婴幼儿进行补充是必需的。成年人适当补充亦可增强免疫功能。,几种氨基酸的特殊应用,精氨酸不仅是精子蛋白的重要组成成分，也游离存在于精子中，因此可以治疗由于缺精少精所致的男性不育症。精氨酸是血管舒张因子NO的前体物质，可使NO释放增加而扩张血管，还能抑制血管紧张素转化酶的活性，拮抗后者的血管收缩作用，因而具有降压作用。动物实验证实，大剂量精氨酸对肿瘤的诱导、发生和生长均有显著的抑制作用。另据报道精氨酸有抗动脉粥样硬化和对胃溃疡保护治疗的作用。研究了Arg与小剂量阿司匹林二者联合使用能增强抗血小板聚集的效果，同时还能拮抗阿司匹林对胃黏膜损伤的不良反应。,几种氨基酸的特殊应用,精氨酸(Arg)研究表明，Arg能改善心衰患者受损的内皮依赖性血管舒张功能。其机制可能与通过Arg-NO合成途径增加了N0的生成，同时NO抑制了内皮素因此，Arg还能减轻大鼠蛛网膜下腔出血后继发性脑缺血并缓解脑血管痉挛，对高肺血量所致的肺血管结构重建及肺动脉高压有防治作用。与环孢素一同使用，可以明显升高大鼠血中环孢素浓度，并减轻其对肝、肾、睾丸的毒性。精氨酸：对治疗高氨血症、肝机能障碍等疾病颇有效果。,几种氨基酸的特殊应用,赖氨酸：赖氨酸可提高人生长激素HGH水平，并与精氨酸焦谷氨酸酯(argininepyroglutamate)有协同作用。两者合用可大大增加后者提高HGH水平的作用。赖氨酸是碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的主要成分。而bFGF能诱导脑细胞增生，阻止神经元细胞衰亡，改善脑部血循环。赖氨酸残基还是胆碱乙酰基转移酶等多种酶的必需基团。这些酶催化大脑中生化反应的进行，具有促进脑组织新陈代谢的作用，因此，赖氨酸可用于颅脑损伤综合征、脑血管病、老年性脑萎缩及记忆衰退等。,几种氨基酸的特殊应用,色氨酸：色氨酸在人体内可转变为5-羟色胺(5-HT)，且是在大脑中唯一能转变生成5-HT的物质。5-HT在脑中可作为神经递质，而与神经系统的兴奋与抑制状态密切相关。5-HT降低，可引起睡眠功能障碍。在脑中，5-HT还可转变为褪黑素(melatonin)。褪黑素具有促进诱导自然睡眠的作用。显然，色氨酸的代谢产物具有平衡心态和提高睡眠质量的作用，可用于抑郁、焦虑、失眠等症。在饮食中添加色氨酸可提高5-HT的水平，而色氨酸较其代谢产物经济易得。,几种氨基酸的特殊应用,甘氨酸(Gly)：以离体心脏为模型，观察了Gly对内毒素性心肌损伤的拮抗作用，发现Gly可以拮抗内毒素性心肌损伤，这与其改善心肌功能状态和减少自由基的生成有关。中药（如羚羊角、阿胶等）中也有存在。,几种氨基酸的特殊应用,谷氨酰胺(Gin)：研究了Gin对电离辐射损害的保护作用。结果表明，饲以含2Gin的饲料可纠正小剂量电离辐射导致的SD雄性大鼠的睾丸重量降低、精子畸变率增高、肝脏谷胱甘肽含量降低、外周血白细胞计数降低、血清Gin及谷氨酸+Gin含量降低等现象。慢性阻塞性肺病(COPD)合并营养不良患者服用Gin后，血中NO水平明显升高及内皮素一1明显降低，表明Gln能改善COPD患者内皮细胞功能，减轻患者症状，降低并发症的风险。Gin还能提高胃肠道肿瘤患者术后的细胞免疫功能，维持细胞因子之间的相对平衡，增强NK细胞活性，对患者的术后康复具有重要意义。,几种氨基酸的特殊应用,半胱氨酸：能促进毛发的生长，可用于治疗秃发症；甲酯盐酸盐可用于治疗支气管炎等；,几种氨基酸的特殊应用,N-乙酰半胱氨酸(NAC)：研究表明，NAC可以抑制哮喘气道炎症反应，其作用是通过清除哮喘发病过程中增多的氧自由基、增加Clara细胞数量从而促进该细胞对一种相对分子质量(M)为16000的蛋白质cc16的合成及分泌来实现。,几种氨基酸的特殊应用,牛磺酸(Tau)：研究表明，Tau对染铅大鼠的生长发育和贫血有明显的改善作用，其可能的机制是Tau降低了血铅水平和拮抗铅引起的脂质过氧化损伤，同时还能部分地清除活性氧和防止细胞膜渗透性改变引起的氧化损伤，从而降低血液中的自由基浓度，延长红细胞的寿命，增强酶的活性。Tau具有明显的抗四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化的作用，其机制是拮抗四氯化碳的肝毒性作用、抑制炎症、保护肝细胞、抑制转化生长因子的活性和诱导激活的肝星状细胞凋亡。研究还表明，Tau可以有效抑制大鼠肝星状细胞的脂质过氧化物及羟脯氨酸的合成，并显示出抑制肝星状细胞增殖的作用，提示Tau可能在抗肝纤维化治疗中作为抗氧化剂具有重要的价值。Tau还有抑制兔角膜基质细胞增殖的作用，该研究结果对于防治准分子激光屈光性角膜切削术后角膜上皮下雾状混浊(haze)的形成具有意义，有望成为防治haze的药物。,几种氨基酸的特殊应用,牛磺酸(Tau)：研究了Tau对缺血组织的影响。预防性注射Tau可以很好地拮抗心肌缺血大鼠Fas基因的过量表达，明显降低心肌凋亡细胞指数，改善心肌缺血现象，其机制可能与Tau抑制胞内钙超载和清除氧自由基的作用有关。用局部脑缺血大鼠实验发现，Tau可以增加缺血局部的脑血流量、缩小脑梗死体积、对急性脑缺血具有保护作用。因此，将Tau开发成治疗缺血性疾病的药物将具有很好的应用前景。,几种氨基酸的特殊应用,牛磺酸(Tau)：研究了Tau对机体多方面的保护作用。采用次氯酸和(或)Tau孵育离体大鼠肝细胞核的方法，发现Tau可浓度依赖地拮抗次氯酸所引起的核苷三磷酸酶活性下降，这可能是Tau具有肝细胞保护的机制之一。Tau还可降低肾炎大鼠血小板活化因子水平，起到明显的肾脏保护作用。对肾血管性高血压大鼠左室肥厚，Tau也具有保护作用。研究还表明，Tau能降低实验性高血压大鼠的血压，减轻大鼠肢体缺血再灌注后肺损伤的发生。通过抑制视细胞的凋亡，Tau对大鼠视网膜光损伤也有保护作用。补充Tau可促进仔鼠海马蛋白质、DNA和RNA的合成，提高幼鼠脑乙酰胆碱酯酶的活性，提示母体在妊娠和哺乳期间，宜提供适量Tan。,几种氨基酸的特殊应用,牛磺酸具有抗缺血再灌注损伤及抑制脂质过氧化作用，并可提高内源性超氧化物歧化酶(SOD)活性。临床研究表明，治疗前后静滴精氨酸对治疗性内镜逆行胰胆管造影后急性胰腺炎有明显的预防作用。在皮炎湿疹类皮肤病治疗中加用氨基酸螯合钙可明显提高疗效。,几种氨基酸的特殊应用,羟脯氨酸(Hyp)：Hyp能明显减轻营养性肥胖大鼠的体重，显著减少体内脂肪，降低血脂和全血黏度低切变速率，而且不是通过抑制食欲、减少进食所致。这对肥胖并伴有高血脂患者的减肥降脂具有潜在的应用价值。Hyp还能促进小鼠骨折愈合。,2，化学工业,维生素B6:可采用丙氨酸或天冬氨酸为原料合成。叶酸：需要用谷氨酸为原料合成。氨基酸表面活性剂：酰基谷氨酸钠、十六烷基-L-赖氨酰-L-赖氨酸甲酯二盐酸、月桂酰-L-精氨酸乙酯盐酸等具有较强的抗菌杀菌活性，且无刺激性。聚合氨基酸：聚谷氨酸甲酯可用于作为合成皮革的表面处理剂；聚天冬氨酸或聚谷氨酸的二烷基酯与磷酸高级烷基酯结合得到化合物可作为可塑剂，稳定剂等。,3，食品工业,营养强化剂；谷氨酸钠味精；天冬氨酸钠：可用于清凉饮料，能增加清凉感并使香味浓厚爽口；天冬氨酰苯丙氨酸甲酯：甜味素APM,4，农业,杀虫剂：刀豆氨酸、5-羟色氨酸可使南方毛虫拒食而死；半胱氨酸可杀死黄瓜蝇；甘氨酸乙酯衍生的二硫代磷酸盐具有较强的杀蚜虫和杀螨效果；杀菌剂：N-月桂酰缬氨酸可作为治疗稻瘟病；-1，4环己二烯丙氨酸能抑制黑穗病毒、稻瘟病等；除草剂：如N-3,4二氮丙氨酸，硫代氨基酸酯等；,5，化妆品工业,氨基酸能调节皮肤pH的变动，对细菌的防护作用，也可作为皮肤、毛发的营养成分，增加皮肤、毛发的光泽。防止皮肤干燥的自然保湿因子的主要成分是甘氨酸、羟基丁氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、丝氨酸等游离氨基酸。在化妆品中添加天冬氨酸或其衍生物以及一些维生素，可防止皮肤老化。,第五节氨基酸的化学合成,目前氨基酸的合成方法有5种：（1）直接发酵法；（2）添加前体发酵法；（3）酶法；（4）化学合成法；（5）蛋白质水解提取法。通常将直接发酵法和添加前体发酵法统称为发酵法。,合成方法,第五节氨基酸的合成,通过对菌株的诱变处理，产生的新微生物某代谢物在体内积累，从而达到生产的目的。直接发酵法以葡萄糖，氨等为原料。应用直接发酵法生产氨基酸产量最大的是谷氨酸，其次是赖氨酸，其余可以生产的品种有苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、精氨酸。组氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸等。,1.直接发酵法,第五节氨基酸的化学合成,又称为微生物转化法。这种方法使用葡萄糖作为发酵碳源、能源，再添加特异的前体物质，以避免氨基酸合成途径的反馈抑制作用，经微生物作用将其有效地转化为目的氨基酸。目前成功地用邻氨基苯甲酸作为前体，工业生产色氨酸；用甘氨酸作为前体工业化生产丝氨酸。,2添加前体发酵法,第五节氨基酸的化学合成,用微生物产生的酶作催化剂，直接使底物转化为目标氨基酸。具有工艺简单，周期短、耗能低、专一性强、收率高等特点。,3、酶法,第五节氨基酸的化学合成,反丁烯二酸