抗结核药物的应用及不良反应处理.ppt

抗结核药物的应用及不良反应处理,山东省胸科医院李淑艳,抗结核药的分类,第一线抗结核药：-药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。-特点：疗效好，毒性低-应用：能有效治疗大部分结核病人。第二线抗结核药：-药物：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福定等。-特点：或疗效较差、或毒性较大-应用：用于对一线抗结核药产生抗药性或不能耐受的患者。,五组药物的分类,1、口服一线抗结核药物：h、r（rfp、rft、利福布丁）、z、e、2、注射剂：skmcmam3、氟奎诺酮类：cfxofxlfxmfxgfx4、口服二线抗结核药物pascsetopto5、疗效不确切的药物：氨苄青霉素/克拉维酸，绿苯吩嗪。,异烟肼（inh，isoniazid,又称雷米封rimifon）,特点：高效、低毒、方便、价廉化学-肼类衍生物-结构类似于吡哆醇体内过程-口服、注射均易吸收；-组织穿透力强，分布广；-肝脏乙酰化代谢失效：快代谢型/慢代谢型。,异烟肼（inh，isoniazid,）,抗菌作用异烟肼只对结核杆菌有效，对其他细菌无效。抗菌机制：抑制分枝菌酸(myco1icacid)的合成，分枝菌酸是结核杆菌细胞壁所特有的重要成分，其减少会使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。抗药性单用易产生抗药性,异烟肼抗结核作用特点,对结核菌有高度选择性，抗菌力强。对生长繁殖期细菌有杀灭作用，对静止期有抑菌作用穿透力强，易渗入细胞内，对细胞内、外的结核菌均有效，并可渗入干酪化组织及空洞中，也可渗入关节腔，胸水、腹水以及脑脊液中，对结脑、结胸有效。单用时结核杆菌易产生耐药性（单用3个月后约60%痰菌对其耐药），但与其他抗结核药无交叉耐药性，如与其他抗结核药联用，则能延缓耐药性的发生。,临床应用各种类型结核，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其它第一线药合用。不良反应-神经系统反应：外周神经炎及cns兴奋，精神失常或惊厥等，与vitb6缺乏有关。-肝损害：老人及慢代谢型者、嗜酒者多见。-其他：变态反应、胃肠反应。,利福平(rifampicin)又名(rifampin)，简称rfp,体内过程：口服吸收快而完全。分布广，脑脊液可达有效浓度。穿透力强，能进入细胞，结核空洞在肝代谢，可诱导肝药酶，从胆汁排泄肠肝循环。抗菌机制：特异性地抑制细菌依赖于dna的rna多聚酶，阻碍rna合成,抗菌谱:对结核杆菌、麻风杆菌可发挥杀菌作用。抗结核作用与异烟肼相近，而较链霉素强。g+球菌特别是金葡菌（耐药性金葡菌）抗菌强g-球菌：脑膜炎双球菌g-菌：大肠、变形、流感、绿脓杆菌有效高浓度对某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用。,临床应用主要与其他抗结核药合用，治疗各种结核病偶尔用于对耐药性金葡菌及其他敏感细菌所致的感染。用于治疗麻风病。,不良反应胃肠道刺激症状；少数病人可见肝脏损害而出现黄疸、转氨酶升高。有肝病或与异烟册合用时较易发生。过敏反应如皮疹、药热、血小板和白细胞减少等多见于大剂量间歇疗法，出现过敏反应时应停药。神经系统症状个别人出现乏力、头痛、头晕、嗜睡、共济失调、视力模糊.同类药：利福定、利福喷汀,不良反应胃肠道刺激症状；少数病人可见肝脏损害而出现黄疸、转氨酶升高。有肝病或与异烟册合用时较易发生。过敏反应如皮疹、药热、血小板和白细胞减少等多见于大剂量间歇疗法，出现过敏反应时应停药。神经系统症状个别人出现乏力、头痛、头晕、嗜睡、共济失调、视力模糊.同类药：利福定、利福喷汀,乙胺丁醇（ethambutol）,特点：毒性小，耐药性产生慢抗菌作用：对繁殖期的结核杆菌作用较强，可杀菌。对链霉素、inh耐药的结核杆菌仍有效。细胞内/外均有抗菌作用。应用：与利福平或inh等合用，单用也产生耐药性。不良反应：最严重的毒性反应球后视神经炎,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,在中性环境无活性,在微酸性(ph值5.0)环境可杀灭结核分枝杆菌。口服迅速吸收，分布于各组织与体液，经肝代谢、尿排泄。结核分枝杆菌对吡嗪酰胺易产生耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药。常见肝毒性与痛风性关节痛等不良反应，用低剂量、短程疗法，不良反应明显减少。,链霉素（streptomycin）,特点：1、是广谱抗生素，对吞噬细胞外结核分枝杆菌作用最强。2、作用机制：阻碍结核分枝杆菌蛋白质合成的多个环节而致细菌死亡3、可渗入胸腹膜腔、心包腔等体液中，脑膜炎时脑脊液中可达到有效浓度4、易透过胎盘进入胎儿循环，胎血浓度为母血浓度的50%，经肾脏排出体外。,使用原则：1、治疗各系统的各类结核病2、适用于对该药尚敏感的耐药病例的治疗3、禁用于婴幼儿及对该药有过敏史者。4、氨基糖苷类药物用药顺序为s-kn-amk-cpm,对氨水杨酸（pas）,特点：仅有弱抑菌作用，单用价值不大；不易产生耐药性；与链霉素、inh等合用，增强疗效，延缓抗药性产生；吸收快，分布广，但不易透过血脑屏障毒性小，但不良反应发生率高，包括胃肠反应；肾损害；过敏；甲状腺肿大。,使用原则：1、必须与其他抗结核药物配伍应用，与杀菌药联合延缓其耐药性的发生。2、适用于复治、耐药结核病3、肝、肾功能减退者慎用,卷曲霉素（capreomycin，cpm）,特点：1、对结核杆菌具有杀菌作用。2、肌注后迅速分布到全身组织和体液中。3、不能透过血脑屏障作用:1、适用于复治、耐药结核病2、用于对s、kn、akn已耐药患者3、禁止应用于听力障碍或肾功障碍，重症肌无力，帕金森氏症的患者。4、有电解质紊乱的患者，需在电解质获得纠正后适用。,氟奎诺酮类药,特点:对结核分枝杆菌具有不同的杀菌活性。作用机制：主要通过作用于结核杆菌脱氧核糖核酸（dna）旋转酶（拓扑异构酶2），阻止dna的复制、转录而杀菌。临床应用：1、适用于各类型复治，耐药结核病的治疗2、需于其他抗结核药物联合应用，并可产生相加效应3、18岁以下青少年不适宜应用本品4、适宜非结核分枝杆菌病的治疗5、有精神病史者、癫痫病史者禁用该药,克拉霉素（clarthromycinclm）,特点：1、对结核分枝杆菌有抑菌作用2、生物利用度高于红霉素3、其组织浓度高，分布广，巨噬细胞内可达有效浓度4、不能透过血脑屏障、经肾脏或肠道排出。应用原则：1、必须与其他抗结核药物联合应用，尤其是杀菌药联用2、在耐药、耐多药结核病治疗中，其他药物难以组成方案时可选择应用本品。3、禁止与特非那定合用，以避免引起心律紊乱,对氨基水杨酸异烟肼片,特点：具有抗结核分枝杆菌的活性，该药所含的对氨基水杨酸有阻止异烟肼乙酰化作用，故加强异烟肼的抗结核作用，有效血浓度可维持12小时以上，毒性作用较单用异烟肼低。使用原则：1、治疗各种类型肺结核和肺外结核病2、主要用于复治、耐药病例治疗3、用于不能耐受异烟肼治疗的病例用法用量：1、口服每日用量：34片，3次/日2、需联合杀菌药组成治疗方案。,固定剂量复合剂,固定剂量复合制剂（简称fdc）为多种抗结核药品，按照一定的剂量配方制成的一种复合制剂，其剂型可为片剂或胶囊。我国目前批准生产了fdc不同抗结核药品剂量的二联方hr、三联方hrz和四联方hrez等,正处于研究阶段有希望的抗结核药物,1、硝基咪唑的衍生物pa-8242、opc-676833、r207910（又称tmc207）,正确的服药方式,利福平必需空腹服用1、食物影响rfp吸收的速率2、利福平的吸收速率与药物晶型，溶解度，脱乙酰化程度有关3、空腹状态利于rfp最大限度的吸收4、用牛奶/麦乳精冲服rfp者，服药12小时血药浓度近乎零，高峰血浓度推迟，而维持时间并不延长。,异烟肼适宜空腹服用1、为提高血药浓度以一日量一次顿服为佳2、避免与制酸药同时服用3、异烟肼在胃中停留的时间不宜过长，胃排空的速度越快，越有利于异烟肼的吸收,pza适宜空腹，ebm不受影响pza；空腹利于pza发挥抗菌作用，与其他抗结核药物联合应用时也有利于协同作用的发挥。emb；口服后7580%经胃肠道吸收，但进食对吸收和血药浓度影响较小,抗结核药物的应用,1、初治结核病的治疗2、复治结核病的治疗3、耐药、耐多药和严重耐多药结核病的治疗,初治结核病的治疗,（一）早期发现、及时确立诊断（二）给予充分的化疗，并确保化疗的成功1、制定正确、合理的化疗方案目的：1、杀灭早期活跃繁殖的结核分枝杆菌，以便尽快降低传染性；2、清楚遗留下来的缓慢生长的静止期结核分枝杆菌，以减少复发；3、预防耐药菌的出现2、标准短化方案制定的理论基础,标准短化方案制定的理论基础,化疗主要根据结核病灶中的四种生物学机理a、菌群为代谢旺盛，快速繁殖的菌群，多存在于空洞壁或干酪病灶内，此菌群常造成病灶迅速进展，但对多数抗结核药物敏感，其中inh、rfp作用最强。b、菌群为存在于巨噬细胞内酸性环境中生长缓慢的菌群。pza最敏感，inh、rfp略敏感c、菌群为大部分时间处于休眠状态，仅有短暂突发性旺盛生长的菌群。rfp作用最佳。d、菌群为完全休眠菌，无治病力和传染性，对任何药物不敏感，此菌群须依靠机体免疫力的增加而被清除或自然死亡。持留菌休眠菌,（三）化疗方针早期、联合、适量、规律、全程（四）执行dots策略是确保化疗成功的关键（五）标准治疗方案1、初治菌阳或重症菌阴肺结核（1）2hrzs(e)/4hr（2）2hrzs(e)/4hre(3)2hrzs(e)/4h3r3（4）2h3r3z3s3(e3)/4h3r3,2、初治菌阴肺结核（1）2hrz/4hr（2）2hrz/4h3r3（3）2h3r3z3/4h3r3,二、复治结核病的治疗建议方案：2hrezs/6hre(耐h或r以v或pto替代)三、耐药、耐多药和严重耐多药结核病的治疗（一）、治疗耐多药的药物选择1、在新方案中优先选择的药物丙硫异烟胺环丝氨酸氟奎诺酮类的药物丁胺卡那霉素卷曲霉素对氨基水杨酸钠,2、可以选择的药物吡嗪酰胺乙胺丁醇3、治疗耐多药结核病可能有效的药物克拉维酸氯苯吩嗪羟氨苄青霉素与克拉维酸复合剂（安美汀，安灭菌阿莫西林+克拉维酸，特美汀替卡西林+克拉维酸）,建议方案：1、6ptoak（cpm）zv(0)cs(p,e)/18ptovzcs(p,e)2、6pto（z)ak(cpm)v(0)cs(p)e/186pto（z)v(0)cs(p)e3、6papto（z)ak(cpm)v(0)e/186papto（z）v(0)e,耐多药结核病的其他疗法1、化疗加免疫治疗2、化疗加手术或加介入治疗,抗结核药物的不良反应及处理,药物不良反应的类型,按不良反应发生的速度分：急性，慢性药物不良反应按病理学分类炎症性、增生性，萎缩性，充血水肿型、变性浸润型等按轻中重程度分类轻、中、重按药理学分类a型不良反应、b型不良反应。以发病机制为基础的新分类a、b、c、d、e、f、g、h类反应,a类反应：由于药物本身或代谢产物引起的不良反应，是药物固有作用增强的结果。不良反应与用药剂量相关，停药或减少剂量时可部分或完全改善，是不良反应中最常见的类型b类反应:是因药物促进某些微生物生长而造成的不良反应。例：广谱抗生素引起霉菌生长,药物不良反应的类型,c类反应：用药后引起的化学反应，如：因药物或赋性剂的刺激而致的注射部位疼痛、酸碱灼烧、接触性皮炎，药物引起的胃粘膜损伤d类反应：为给药反应，不同给药方式其不良反应不同，如改变给药方式不良反应即可停止。例：丁胺卡那霉素肌肉注射会引起局部疼痛，改用静脉滴注此反应消失,药物不良反应的类型,e类反应：为撤药反应（如杜冷丁、咖啡因），即生理依赖的表现，一般发生在停止给药或剂量减小后，加大剂量后可使症状得到改善f类反应：为家族性，发生在由遗传因子决定的敏感个体g类反应：基因毒性反应，药物引起基因损伤，如致癌作用h类反应：即超敏反应，与用药剂量无关，减少剂量不能改变症状，必须停药,药物不良反应的类型,型变态反应（速发型）型变态反应（细胞毒性）型变态反应（免疫复合物型）型变态反应（迟发型）药物中毒,药物不良反应的发生机理,不良反应的临床表现,全身反应消化系统肾功不全血液系统,骨骼、肌肉系统神经、精神系统其他,临床表现,不良反应的临床表现,全身反应服药后，极少数患者在瞬间出现不良反应，如喉头水肿，过敏性休克，多数在服药后30分钟1周出现，如瘙痒、皮疹、进而发展成剥脱性皮炎，同时伴有高热、转氨酶升高、黄疸、腹泻、血尿、少尿等。,不良反应的临床表现,消化系统,恶心、呕吐、纳差肝损害转氨酶升高、黄疸排便次数增加,不良反应的临床表现,肾功不全氨基糖苷类、其次利福平、乙胺丁醇引起的间质性肾炎血液系统以骨髓抑制为多见，多表现为白细胞、血小板降低，患者疲乏无力，头晕，偶有急性溶血性贫血。（利福平、异烟肼、pas、喹诺酮类）0,骨骼、肌肉系统主要表现为肌肉酸痛、肌腱疼痛，甚至断裂。（喹诺酮类）还可影响骨骺形成，故儿童、孕妇禁用神经、精神系统异烟肼、喹诺酮类，丙硫异烟胺可引起各种各样的神经、精神系统表现，如兴奋、失眠、嗜睡、抑郁、躁狂，一周者可致精神分裂症。其他异烟肼可引起男性乳房发育。吡嗪酰胺可引起痛风样症状。,不良反应的临床表现,造血系统药物性肝炎药物性肾病,不良反应的归类和分析,神经系统其他,造血系统损害造血,造血系统指标异常原因与结核分支杆菌感染有关，即与结核病本身有关，结核分支杆菌和毒素抑制骨髓造血而引起血细胞减少患者本身患有血液病接触放射性物质患有其他疾病：结缔组织病，系统性红斑狼疮用药后发生变态反应,造血系统损害,造血系统损害的表现溶血性贫血（对氨基水杨酸钠、利福平）粒细胞减少（异烟肼、对氨基水杨酸钠）血小板减少（链霉素、异烟肼、利福平、对氨基水杨酸钠）,药物性肝炎,药物性肝损害药物超敏反应所引致的肝损害可分为（1）药物引起全身超敏反应而造成肝损害（2）药物本身对肝脏损害，伴有全身超敏反应加重肝损害药物中毒：药物在体内需经生物转化将其转化为活性较低的代谢产物排出体外，同时转化的过程也产生部分有毒物质损害肝脏,药物性肝炎,药物性肝损害肝脏的健康状态：用药前肝脏有病理损害者，抗结核治疗后更易发生肝损害引起肝损害的药物（h、r、z、pas、fq、）,药物性肾病：药物中毒；药物变态反应；原有肾脏疾病者极易发生中毒性反应神经系统：听神经损害，中毒性神经衰弱综合征。其他：药物性肺炎，肺间质纤维化，心肌炎，骨骼和内分泌变化少见。,不良反应归类,警觉不良反应的高发病人,病人的一般情况：低体重（小于50kg），高龄（大于60岁）或儿童、弱体质等。病人有相关病史：肝病、肾病、药物过敏史、眼病、精神病史等。特殊疾病家族史对治疗期患者密切进行医学观察。,抗结核药物各种不良反应的处理,处理原则立即停用所有正在服用的药物不论出现何种不良反应，都应及时复查肝、肾功能、血、尿常规，以便及时发现不良反应波及到其他系统抗过敏治疗补液、促进排泄、解毒对症治疗,抗过敏治疗（1）选用激素治疗原则：早期、足量、短程足量：首剂以甲强龙40160mg，或地塞米松510mg静点或静冲。短程：冲击量应用13天，病情好转后逐渐减量，持续应用12周，不超过3周。,抗结核药物各种不良反应的处理,抗过敏治疗（2）抗组胺药和过敏介质阻释剂：、过敏介质阻释剂：色甘酸钠干粉吸入20mg/次34次/日，酮替芬1mg2次/日、抗阻胺药：异丙嗪，苯海拉明，扑尔敏等,抗结核药物各种不良反应的处理,药物性肝损害的处理,轻微反应者、可遵医嘱对症治疗并于严密观察下继续用药或暂时停药严重反应者、立即停用抗结核药物，视病情轻重积极给予相应处理或抢救、直至不良反应消失对任何表现形式的药物过敏反应，及导致各种脏器中毒损害时，停用相应药物并更改方案,去除病因，停止一切可导致肝损害的药物加速肝细胞的解毒（1）还原型谷胱甘肽：1.2g加入5%葡萄糖250ml（或生理盐水）静脉滴注，每日一次（2）葡醛内酯：35支（每支133mg）加入5%葡萄糖250ml（或生理盐水）静脉滴注，每日一次。（3）强力宁：80160mg加入5%葡萄糖250ml）静脉滴注，每日一次,药物性肝损害的处理,促进肝细胞恢复和再生促肝细胞生长肽：80120mg加入葡萄糖中静脉滴注，每日一次胰高血糖素胰岛素：胰高血糖素0.20.8mg，胰岛素：28u（比例1：10）加入10%葡萄糖200ml中静脉滴注，每日12次，连续1014天交替静脉滴注血浆白蛋白和血浆：有助于肝细胞再生，输入血浆提高胶体渗透压减少渗液，增加补体，增加抵抗力4、水飞蓟宾葡甲胺100mgtid,药物性肝损害的处理,促进黄疸消退：早期短程应用肾上腺皮质激素（2030mg/日），因栀黄口服液（10ml、3/日），丹参对症处理：卧床休息，给予高蛋白、高糖、低脂肪饮食、补足热量、液量和必要电解质，维生素b,c.其他处理：对肝功能衰竭，肾功能衰竭，甘性脑病者予以相应处理,药物性肝损害的处理,严重者需停用抗结核药物根据损害情况和程度分别应用升白细胞（vitb41020mg3/日，鲨肝醇50100mg3/日，利血生2040mg3/日，辅酶a50100u肌肉注射1/日，肌苷200mg12次/日714天为一疗程）；升血小板或纠正贫血药物。输新鲜成分血或全血,造血系统损害的处理,祛除过敏原，停用所有药物抗过敏治疗根据反应程度和表现的形式采用相应处理措施不等量肾上腺皮质激素，抢救休克，喉头水肿：补液，肝肾功能衰竭时予以相应处理,过敏反应的处理,肾功能衰竭：根据情况和严重程度，注意液量平衡，量出为入:适当利尿，急性肾衰时在有条件地区选择透析治疗以尽快排出引起肾损害代谢产物，依情况补充必要氨基酸，蛋白质。中枢神经系统反应：需停药，根据情况加用镇静药或抗抑郁药。发生癫痫按该病处理。肌腱、关节损害，痛风样关节炎：氟奎诺酮引起者，停药后即可恢复。吡嗪酰胺引起者停药并于以别嘌醇（0、13次/日）或丙磺舒治疗。,过敏反应的处理,末梢神经炎：补充大量维生素b听神经损害：停药，早期可用20%甘露醇，高糖静脉滴注减轻炎症水肿，血管扩张剂改善内耳循环（菸酸0.13次/日）激素减轻水肿，多种维生素等类赫氏反应：不需停药继续治疗可自动消失,过敏反应的处理,其他反应大剂量异烟肼促使糖原分解增加，诱发糖尿病inh在代谢中消耗大量菸酸，使肝脏抗雌激素能力减低，女性激素水平增加，男性乳房发育,过敏反应的处理,再用药原则及步骤,确定引起不良反应的药物判断不良反应为超敏反应还是毒性反应，及反应发生的程度新方案中应剔出可能引起严重不良反应的药物避免选用同类已确定引起严重不良反应的药物对于用药后肝损害，其指标恢复正常后，应该考虑选用异烟肼对氨基水杨酸钠片取代异烟肼：利福喷丁取代利福平,发生超敏反应后的加药顺序从引起超敏反应可能性最小的药物逐一加起，每种药物之间应间隔35天，试药期间避免进食过敏药物患者应住院观察为宜，严密观察病情变化，每周查肝、肾功能、血、尿常规,再用药原则及步骤,非结核分枝杆菌病的化疗,常用药物：1、利福类：利福布丁（rfb）、利福喷丁rft2、喹诺酮类：如环丙沙星（ctp）、氧氟沙星（oflx）、左氧氟沙星（lofx）、莫西沙星（mofx）3、新大环内酯类：如克拉霉素（甲红霉素，ctm）、罗红霉素（rtm）、阿奇霉素（atm）4、b内酰胺酶类抗生素和b-内酰胺酶抑制剂联合应用：如阿莫西林克拉维酸、阿莫西林舒巴坦等5、氨基糖甙类：阿米卡星（amk）托布霉素（tob）,推荐方案：1、ctm