药物流行病学教学课件.ppt

药物流行病学,第一节概述,一、药物流行病学的产生,药物不良反应(adversedrugreaction,ADR),定义：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。分类A类反应：与剂量有关、可预测过度作用、副作用、毒性作用、首剂反应、继发反应、停药综合征B类反应与常规的药理作用和剂量无关可能涉及遗传易感性和变态反应等机制难以预测,药源性疾病(drug-induceddisease,DID),定义：当不良反应致使机体某个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现一系列临床症状或体征时。分类：药物正常用法、用量情况下产生的不良反应超量、误服、错误使用以及不正常使用药物等情况而引起的疾病,反应停,海豹样畸形,二硝基酚,白内障,乙烯雌酚,阴道腺癌,过氨基甙类抗生素,耳聋,上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人。美国近期meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因的46位。我国约有5000万8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致聋原因6080与使用过氨基甙类抗生素有关。,临床医学,流行病学,药厂,药物学,药物流行病学,增进药物在人群中的效应，减少它对人群的危害。,药物流行病学是近些年来由临床药理学与流行病学两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域，也是流行病学的一个新分支。它是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。,药物流行病学最初主要关注药物不良反应，但近些年来研究领域不断扩大，如从不良反应监测扩大到不良事件监测，从强调药物利用扩大到研究有益的药物效应，以及药物疗效的卫生经济学评价、生命质量评价和meta分析等，药物流行病学研究设计除了可以提高上市前临床试验的质量，更多的是用于上市后研究，如补充上市前研究中未获得的信息，获得上市前研究不可能得到的新信息。,二药物流行病学的定义,应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用(PortaSRS）义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）速报制度（expeditedreporting）药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology),横断面研究研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查药物利用研究中的应用：了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查；研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等,二分析性研究,病例对照研究队列研究,病例对照研究(1),原理研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小范例孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合症口服避孕药与心肌梗塞母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌,表2反应停与短肢畸形的病例对照研究,服用反应停病例组母亲对照组母亲有12（a）2（b）无38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）OR=13.9,表3口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果,OR=2.20ORMH=2.79,表4母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌,病例对照研究（2）-病例,病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得,病例对照研究（3）对照,对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童,队列研究,原理追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联举例氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察,氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察,研究对象研究现场选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院病例来源2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡或提前出院的病人,研究的内容不良反应发生情况及影响因素合理性用药经济学评价研究方法采用多中心、前瞻性的调查，与定性调查相结合资料收集与评价研究的质量控制,主要研究结果（ADR症状及其发生率）,主要研究结果（ADR症状及其发生率）,ADR的处理与转归两组发生ADR的病例中分别有59.1%和51.4%停药，两组间差异无显著性（P0.05）两组发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处理ADR，两组间差异有显著性（P0.05）,ADR影响因素,影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数影响左氧氟沙星ADR发生的因素有,用药合理性评价,ADR的经济学评价处理ADR的直接成本测算合理用药和不合理用药所致的ADR处理成本比较两药合理用药与ADR降低后的净成本比较,从卫生经济学上讲，由于药品价格较高和临床不合理用药，致使左氧氟沙星组抗菌药物成本高于氧氟沙星组减少部分不合理用药因素就可能减轻较大的经济负担实行药品统一招标可以在一定程度上降低药品价格，从而减轻患者和社会的经济负担,三实验性研究,定义原理模式图例用途主要类型,1.定义将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果2.原理模式给干预随机随访研究对象两组疾病频率分成比较无干预,试验组,对照组,3.用途(1)新药、新疗法或新制剂的效果评价(2)预防措施效果的评价(3)验证各类病因假说，进行因果探讨(4)医疗保健措施的评价4.主要类型临床试验现场试验社区干预试验,临床试验的特点以病人作为研究对象研究多在医院进行多称为治疗性试验应尽可能用盲法随机分配治疗措施分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较,临床试验的分类,上市前临床试验I期：通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、分布和排泄的规律。通常在20-80个志愿者身上进行II期：在一小部分特定病例中，有对照的情况下进行,进一步确定此药的安全性与有效性;通常不超过200人III期：在例数较多的病例中进行，由临床医生主持,随机化;目的在于评价药物的安全性、有效性及最佳剂量。一般需要几百或几千人上市后临床试验IV期(上市后监测)：进一步观察疗效，监测副作用,第四节ADR因果关系评价,一ADR因果关系评价准则二因果关系评价方法,一ADR因果关系评价准则,时间方面的联系用药与不良反应的出现有无合理的时间关系是否具有联系的一贯性反应是否符合该药已知的不良反应类型联系的特异性停药或减量后反应是否消失或减轻联系强度再次使用可疑药品是否再次出现同样反应有否其它原因或混杂因素反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗措施来解释,二ADR因果关系评价方法,Karch和Lasagna评定方法因果关系的确实程度分为肯定很可能可能条件可疑,ADR因果关系评定的五级标准(Karch和Lasagna评定方法),ADR评价的步骤和内容,个体评价：应用ADR的平均原则对每一份报表进行评价与药物警戒目的的相关性报告的质量可疑药品的信息不良反应分析关联性评价,集中评价：即收到一批同类报表后经系统研究分析后统一评价，可产生信号、采取措施等。不良反应潜伏期（信号出现期）：发现疑问信号增强期：数据加速积累期评价期：对产品采取相应的措施,第五节药物流行病学研究的特殊性,一、研究设计应遵循的原则,明确研究的目的和研究推论的总体人群选择正确的研究方法坚持代表性、可靠性、可比性和显著性的原则,一明确定义药物暴露,所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定应当尽量使用客观和定量的指标加以描述出示药品包装，查阅病历及原始处方必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度,二明确定义异常结局,疾病发生的时间明确定义研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例考虑疾病的严重程度,三注意控制混杂因素,药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因