规范的应用抗菌药思路PPT课件

-,1,范规应用抗菌药的思路,内蒙古巴彦淖尔市医院高业(主任药师)TEL04788417605(Hmilgaoye98,-,2,一序,目前正在各地贯彻落实的卫生部颁布的抗菌药物临床应用指导原则对感染性疾病特别是细菌性感染的抗菌治疗原则，用药指征及合理用药方案的制定作了具体阐述。其实，合理用药需综合病原体抗菌药人体三项关键因素，而指导原则所制定的规范都基于处理三者关系，把握抗感染治疗的正确思路。,-,3,二理,理理论抗菌药的临床药学,-,4,概念,抗菌药物（antibacterialagents）抗微生物药物（antimicrobialagents）抗生素（antibiotics）半合成抗生素（semisyntheticantibiotics）抗菌药（antibacterialdrug）,-,5,概念,临床药动学PK：CmaxAUCT1/2临床药效学PD:MICMBCPK/PD:AUC/MICCmax/MICTMIC,-,6,细菌抗生素,化学合成抗菌药,致病菌耐药,细菌为了自身的生存,人类利用抗生素和抗菌药物消灭致病菌,耐药,人们为了对付细菌,耐药,-,7,感染化疗与临床药学,感染化疗的三个对象在感染性疾病的治疗中,合理应用抗菌药是个复杂的问题.它涉及到被感染的机体,抗菌药和病原体三者的关系.它要求具备有关感染性疾病的诊断学;抗菌药的临床药学和微生物学等多学科合作(见下图),-,8,被感染的机体,病原体抗菌药,-,9,六对关系,机体防御机能感染疾病体内过程（药动学）ADR抗菌作用（药效学）耐药性,-,10,感染化疗的临床药学内容,涉及药效学，药动学，ADR和药物相互作用等四个方面。而这四个方面又相互影响，密切联系。所以必须密切结合，融会贯通，才能达到合理应用的目的。,-,11,临床药效学不良反应包括相互作用临床药动学,-,12,感染化疗的二种分类,1.感染部位明确,有明确的临床诊断(1)有细菌学诊断,并有药敏试验结果,按药敏结果选择;进行目标治疗.(2)无细菌学诊断(培养阴性,或未做,来不及做等),根据经验治疗选用抗菌药.,-,13,2.感染部位不明确，无明确临床诊断无法得到细菌学诊断，按临床经验选用广谱抗菌药进行经验治疗,-,14,目标治疗与经验治疗,抗菌药病原菌病原学诊断机体病灶药敏临床诊断,-,15,四，感染化疗临床药学的三项任务,1，抗菌药类别和品种的选择（合理选用）2，抗菌药物给药方案的选择（合理使用）3，抗菌药物联合方案的选择（合理联用）,-,16,三药,我院抗菌药类别品种作用特点价格等,-,17,001.青霉素类,特点：1，敏感菌疗效满意2，属繁殖期杀菌剂3，组织分布好比4，价廉品种：注射用青霉素160万U0.82青霉素V钾片0.25*243.28注射用苯唑青霉素0.50.92注射用氨苄青霉素0.50.68注射用氧哌青霉素1.02.24阿莫西林胶囊0.25*204.54注射用阿洛西林2.047.00注射用美洛西林2.024.00注射用氯唑西林1.514.64氨苄西林/丙磺舒胶囊0.25*1825.62注射用氨苄西林/氯唑西林0.511.12注射用氨苄西林/舒巴坦0.7515.25注射用阿莫西林/舒巴坦1.532.94注射用阿莫西林/克拉维酸钾0.619.28注射用美洛西林/舒巴坦1.2541.48,-,18,过敏反应防治,1，问史。2，皮试3，关注（30分）4，急救5，现配,-,19,002.头孢菌素及碳青酶烯类,特点:1.分代对抗G+以次一.二.四.三对抗G-依次四.三.二.一2.耐胃酸,耐酶,变态反应少3.贵品种:头孢氨苄胶囊0.125*105.95头孢拉定胶囊0.25*246.26注射用头孢夫辛1.0021.33头孢克洛胶囊0.25*624.40注射用头孢哌酮1.006.84注射用头孢曲松1.007.00头孢克污胶囊50MG*616.50头孢泊污酯胶囊50MG*1032.94注射用头孢曲松/舒巴坦2.5070.00注射用头孢哌酮/舒巴坦注射用亚胺培南/西司他丁泰能,-,20,时间依赖性,重要指标:TMIC大于40-50%间隔T1/2相关曲松T1/2=7T!/2=12-24可以QDTMIC=0.5JG或JG=2TMIC一日多次有利于TMIC40%头孢他定BIDED50为持续滴注65倍无PAE,-,21,碳青霉烯类,以及糖肽类,大环,林可等也属于时间依赖广谱长PAE给药间隔适当延长阿齐尚有争论,-,22,003.氨基糖苷类,特点:1.广谱静止期杀菌剂2.浓度依赖PAE长3.价廉方便品种：庆大霉素注射液8万U*101.75丁胺卡那霉素注射液0.2*103.45注射用链霉素1.000.88妥布霉素氯化钠注射液100ML:0.1621.96,-,23,氨基糖苷QD方案,1.PK/PD:Cmax/MIC8-12峰浓度最好是MIC的8-12倍2.QD给药疗效高,防耐药,机理为:(1)首次暴露效应.(2)PAE.一日多次给药是在首次暴露效应之后恰好在“适应性耐药期给药,不产生杀菌作用,反而强化适应性耐药,适应性耐药2H开始6-16H最高,24小时部分恢复.3.耳,肾毒性与给药次数正相关,与Cmax无关.,-,24,浓度依赖性抗菌药,重要指标:Cmax/MIC首次暴露效应FirstExposureefectFEE后效应PAE,-,25,004.大环内酯类,特点:1)窄谱,对G+强2)对支原体,衣原体及军团菌3)消化吸收,组织分布广4)ADR少品种:乙酰螺旋霉素片0.10*243.90琥乙红霉素片0.125*2413.5775MG*1212.00罗红霉素胶囊50MG*1212.50克拉霉素胶囊0.25*624.73阿奇霉素颗粒0.1*612.5分散片0.25*618.91氯化钠注射液100ML:0.2536.52注射用红霉素0.251.12注射用白霉素0.200.54,-,26,005.喹诺酮类,特点:1)广谱杀菌G-包括铜绿,分歧干等,对G+及非典型菌都有作用2)生物利用度高,组织穿透力强大,能进入细胞内,脑,前例腺,骨关节.品种:诺氟沙星胶囊0.10*120.54注射液0.1:2ML16.76环丙沙星片0,20:100ML1.69氧氟沙星片0.20*121.26注射液0.2*124.25栓1.0023.18注射液0.2:100ML1.5左氧氟沙星胶囊0.1*1216.45注射液0.1:100ML6.00注射用左氧氟沙星0.3018.00氟罗沙星注射液0.232.94注射用加替沙形0.244.58,-,27,喹诺酮属于浓度依赖,1.Cmax/MIC8-102.多用AUC/MIC125-250左氧对G-24小时的是100,-,28,006.抗结核药,我们要主意结核的治疗品种:异烟肼注射液0.1:2ML2片0.1*1001利福平胶囊0.15*10013.66复合利福平胶囊2.25MG*6034.16乙胺丁醇片0.25*10013.18吡嗪酰胺片0.25*1009.50注射用对氨基水杨酸2.002.18,-,29,007.其他,林可霉素类:耐G-用于骨科多肽类:窄谱用于MRSA磺胺类:复方新诺明夫喃类:泌尿冲洗咪唑类:抗厌氧菌四环类:广谱抑菌氯霉素类:广谱抑菌磷霉素:多种协同抗真菌类:氟康唑胶囊,-,30,按作用特点分类,杀菌剂：B-内酰胺类繁殖期杀菌剂氨基糖苷类静止期杀菌剂磷霉素，糖肽类，喹诺酮类快杀抑菌剂：大环，四环，氯，林可快抑磺胺类慢抑,-,31,药效动力学分类,A：时间依赖性抗菌药（杀菌作用非浓度依赖，无PAE或很短）青，第一二三代头孢缩短给药间隔，尽量延长血药浓度超过MIC的时间,-,32,B：浓度依赖性抗菌药物（杀菌作用有浓度依赖，PAE长）氨基糖苷类，喹诺酮类提高血药浓度，适当延长给药间隔时间,-,33,C：介于A，B之间（杀菌作用非浓度依赖，有一定PAE）碳青霉稀类，四代头，大环，林可万古介于二者之间,-,34,区分“时间依赖性”与“浓度依赖性”抗生素,“时间依赖型”抗生素：范围：-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑定义：当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌,-,35,“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”持效时间超过MIC的半衰期时间药物的PAE时间它已成为临床疗效的重要因素关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度,-,36,血清药物浓度高于MIC的时间(TMIC值),TMIC值超过MIC的半衰期时间药物的PAE时间4050的有效血药浓度时间TMIC值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者，内酰胺类抗生素的TMIC至少在4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性为了延长内酰胺类抗生素的血药浓度，使40以上的给药间歇时间能达到MIC以上，其方法有以下5种：,-,37,采用延长其排出的药物泰能=亚胺培南+西司他丁（cilastatin）艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒（probenecid）低剂量多次给药持续静脉给药选用长半衰期而作用相等的内酰胺类抗生素先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗,-,38,附表部分-内烯胺类和大环内酯类抗生素的（TMIC值）肺炎链球菌嗜血流感杆菌卡他莫拉氏菌MIC90(mg/l)MIC90(mg/l)MIC90(mg/l)%TMIC间隔%TMIC间隔%TMIC间隔阿莫西林/克拉维酸24.124.10.259.4阿莫西林24.188头孢克罗641623.1头孢呋新84322.9头孢克肟320.129.80.53.2红霉素3280.2510.0克拉霉素3280.124.3,-,39,“浓度依赖型”抗生素：范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素定义：当血药浓度超过MIC甚至达到810MIC时，可以达到最大的杀菌效应特点：有首次接触效应(firstexposureeffect)有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性,-,40,氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日23次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。6岁以上可选用氨基糖苷类抗生素,-,41,抗生素后效应,“抗生素后效应”（PostAntibioticEffect,PAE）：是指细菌与抗生素在短暂接触后，当药物被清除以后，细菌生长仍然受到一定时间抑制的现象它是评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据这一现象早在1946年即被Parker等发现，但到70年代才由McDonald、Vogelman与Craig等提出了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近10年来人们对PAE进行了深入地研究和探讨,-,42,PAE的理论意义：确定抗生素的给药间隔时间应根椐药物的MIC值的时间PAE的持续时间延长的给药间隔时间。在不影响疗效的情况下，可以减少药物剂量和药物不良反应（注：根据实验组细菌菌落形成单位(cfu)增加一个对数数量级(lg)所需时间(T)与对照组cfu增加1lg所需时间(C)的差值来表示，则PAE(h)=T-C。而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低MIC的时间(M)，即PAE(h)=T-C-M。）,-,43,青霉素类的PAE为1.4h头孢唑林的PAE为1.2h4.5h头孢哌酮的PAE为4.6h头孢曲松的PAE为5h头孢孟多的PAE为3.9h卡那霉素的PAE为2.7h庆大霉素的PAE为3.54.6h妥布霉素的PAE为2.76.5h,-,44,附表-内烯胺类抗生素的体内PAE(h)受试细菌药物金黄色葡萄球菌大肠埃希氏菌肺炎克伯杆菌青霉素G1.4奈夫西林3.0头孢孟多3.90.6头孢唑林1.2-4.50.3-0.70.3-0.4头孢哌酮4.60.5,-,45,氟喹酮类抗菌药物的PAE为12h，如果血药浓度为6mgml时，各药的PAE可持续25h，各药对大肠杆菌的PAE比对金葡菌长多种抗生素对相同的细菌具有不同的PAE同一种抗生素对不同的细菌具有不同的PAEPAE的长短与药物浓度呈依赖关系,-,46,凭经验使用抗生素,选择最佳给药方案（配伍禁忌）采用正确的剂量选择合适的给药途径确定恰当的疗程注意“给药间隔时间”，如一日静滴一次内酰胺类抗生素，还应作序贯治疗只有这样才能达到最大杀菌（抑菌）效应，并尽量减少毒副反应,-,47,凭经验联用抗生素,经验告诉我们下列情况可以联合用药:病因不明的严重感染单一抗生素不能控制的混合感染针对耐药菌株或为避免产生耐药菌株者联合用药使毒性较大的药物得以减量者,-,48,联用抗生素的机理,二者作用机理相同，作用环节或作用点不同磺胺抑制二氢叶酸合成酶使细菌叶酸代谢双重受阻TMP抑制二氢叶酸还原酶青霉素作用于PBP-2使细菌成为球状体美西林作用于PBP-3使细菌形成丝状体,-,49,二者作用机理不同，有协同作用内酰胺类作用于细菌胞壁，使其形成阻大环内酯类或进入菌体靶位对30s、50s核糖体发挥作用氨基糖苷类文献例证：羧苄青霉素（氧哌嗪青霉素）丁胺卡那霉素粪链球菌鼠伤寒沙门氏菌绿脓杆菌克雷伯杆菌感染效果较好,-,50,文献报道的方案三代头孢氨基糖苷类肺炎杆菌有效羟氨苄氨基糖苷类流感杆菌有效罗力得复方新诺明流感杆菌有效内酰胺酶抑制剂超广谱内酰胺酶(ESBLs)内酰胺大环内酯类支原体、衣原体军团菌、L型细菌与其它细菌的混合感染,-,51,注意抗生素在靶器官（肺）内的浓度,有效的抗生素治疗取决于感染靶部位的抗生素浓度是否达到或超过病原体的MIC局部要有“持效时间”和“TMIC值”,-,52,呼吸系统药物浓度对细菌的作用和清除,抗生素,-,53,影响抗生素肺部药动学的因素,抗生素由循环进入气管内的感染部位必须通过血液-支气管屏障如果进入肺实质则必须通过肺泡-毛细血管膜到达肺泡液及肺间质组织肺泡-毛细血管膜是双层带孔的毛细血管，其孔的大小能让分子量达1000的物质通过,-,54,药物通过带孔膜的转运机制,被动弥散：沿着浓度梯度的被动弥散是药物从血管区进入组织液的最重要方式弥散的速度决定于膜的面积，肺泡-毛细血管膜具有巨大的表面面积，因此间质组织和肺泡液的抗生素浓度与血清十分接近只有几种抗生素被证明象血脑屏障一样靠消耗能量主动运转通过肺泡血管膜的,-,55,大容积流动：药物沿着压力梯度经过滤过作用通过毛细血管孔，有利于较大的脂溶性分子转运，抗生素属小分子，此机制只起次要作用通透作用：是药物通过毛细血管膜细胞的被动性转运，也是药物通过无孔膜转运的一种重要方式,-,56,影响抗生素进入靶器官的因素,宿主因素：最重要的是屏障的完整性，但可被炎症和机械性损伤而损害。-内酰胺类抗生素和大环内脂类抗生素的穿透性与炎症有密切关系。四环素未得到证实，氨基糖苷类有争议,-,57,药物因素：分子量大的比分子量小的更易穿透，分子量小易被粘蛋白孔粘附；结构为多苯环的穿透性大；脂溶性穿透性大；与蛋白结合的穿透性小。还有药物的剂量、给药途径、方式（持续或间歇）都会影响浓度-时间曲线,-,58,青霉素类的穿透性约为血药浓度的3.561322%头孢菌素类的痰浓度是血药峰浓度的510%，能抑制大多数肺炎链球菌和嗜血流感杆菌氨基糖苷类的穿透性为1030%，低于大多数大肠杆菌和铜绿假单孢菌的MIC红霉素约为5%依洛沙星为100%磺胺增效剂为100%四环素为2035%,-,59,四菌,G+：多见于社区，老年，青少，营养好，急性，呼吸系统，轻，中度感染上腹部G-多见于院内，新生儿，营养不良慢性，泌尿，重度感染下腹部,-,60,院内难治病原菌耐药现状院内重症肺炎及难治性肺炎的诊治策略经验治疗的重要性抗生素耐药性的选择,需要研究的问题,-,61,为期两年前瞻性研究报告显示的院内感染分布比例*,下呼吸道感染占院内感染的45.2%,zhangYAtwo-yearprospectivesurveryonnosocomicalinfections.ChunaHuahsuehTsaChih.1991may7195):253-6,18.,-,62,1920,1970,1960,2000,链球菌,葡萄球菌,阴性杆菌,MRCNS,MRSA,VRE,念珠菌属,ESBL,AmpC,1990,医院内耐药菌株的变迁,-,63,各种致病菌导致的院内血源性感染发生率,血源性感染例数,每一千名出院患者中,年,资料来源：1980年至1990美国的统计数据,-,64,国外G+球菌感染的变化,表1：1980年至1990年间美国院内血源性感染致病菌非教学医院(改变)教学医院(改变)凝固酶阴性葡萄球菌+536%+754%金黄色葡萄球菌+272%+176%肠球菌+153%+120%革兰氏阴性菌+21%1%念珠菌属+370%+487%,-,65,近年国外G+球菌感染的分离率,表2：近期院内菌血症中重要致病菌分离率（%）致病菌NNIS(14424)SCOPE(2596)EPIC(247)凝固酶阴性葡萄球菌3132.344.9金黄色葡萄球菌1616.621.9肠球菌910.610.9真菌88.19.3大肠杆菌56.56.5肺炎克雷白菌55.5-肠杆菌属45.1-假单胞菌属35.39.7链球菌33.1-,NNIS=全美院内获得性感染调查系统；SCOPE=致病菌流行病学调查和控制；EPIC=欧洲ICU感染患病调查,-,66,国内G+球菌感染的分离率（上海）,2000年4月-2001年4月，上海11家医院共分离细菌18533株，其中G+菌34%，G菌66%。金黄色葡萄球菌中MRSA为62.7%，凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）中MRCNS为76.9%，VRSA为0%。肠球菌中粪肠球菌占70.9%，屎肠球菌19.2%，耐万古霉素肠球菌（VRE）中粪肠球菌占6.9%，屎肠球菌3.3%，但屎肠球菌对各种抗生素的耐药率均高于粪肠球菌。50%以上的肠球菌属对高浓度庆大霉素（120g/片）耐药。,-,67,有重要临床意义的多重耐药G+球菌,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）耐甲氧西林溶血性葡萄球菌耐万古霉素肠球菌（VRE）耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）,-,68,葡萄球菌的耐药情况,表3：金黄色葡萄球菌与表皮葡萄球菌耐药率比较药物金黄色葡萄球菌（R%）表皮葡萄球菌（R%）社区(87例)院内(11例)社区(122例)院内(12例)青霉素81.6100.057.183.3苯唑西林23.081.816.441.7万古霉素0.00.00.00.0替考拉宁0.00.04.18.3LY3333280.00.00.00.0庆大霉素27.681.820.758.3,李家泰等：中国细菌耐药监测，中华医学杂志，2001，1：8-16。,-,69,G-杆菌耐药现状,ESBL超广谱-内酰胺酶肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等AmpC染色体介导I型-内酰胺酶阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等多重耐药的非发酵菌属铜绿假单胞菌、不动杆菌属及嗜麦芽窄食单胞菌等,-,70,-内酰胺酶的作用机制,通过水解-内酰胺环灭活-内酰胺类抗生素,酶,R-NH-,CH2,CH2,R-NH-,O=c,N,OH,H,S,COOH,CH2,CH2,活性药物,灭活药物,-,71,铜绿假单胞菌的耐药性,截止到90年代中期，国内外资料表明铜绿假单胞菌对头孢他啶和亚胺培南的耐药性没有明显变化（约10%）。此二药目前仍是抗铜绿假单胞菌的最强药物氨基糖苷类的耐药率达40%以上，仅阿米卡星相对敏感（11%-24%左右）。环丙沙星的耐药情况变化较大，1986年统计表明耐药率为0%，而近年来已接近20%，我国情况更为严重，达23%。,-,72,其他抗铜绿假单胞菌活性较好的药物,头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）四代头孢菌素（马斯平）哌拉西林，哌拉西林/他唑巴坦（特治星）美洛西林，美洛西林/舒巴坦替卡西林/棒酸,-,73,各国和地区耐青霉素肺炎链球菌报道,-,74,各国和地区耐大环内酯肺炎链球菌,-,75,2001-2003年的菌株检出率,-,76,2003年150例CAP病原分布,-,77,2003年66例咽炎的病原分布,-,78,2003年20例扁桃体炎的病原分布,-,79,2003年10例中耳炎的病原分布,-,80,90年代后面临的三大问题革兰阴性菌中的内酰胺酶，特别是ESBLs问题先是肠球菌后是葡萄球菌发生了耐万古霉素的问题其他细菌的耐药问题,-,81,细菌耐药问题是人类与自然斗争永恒的课题,细菌耐药的历史60年代前出现了链球菌和以后的葡萄球菌耐药70年代革兰阴性菌，尤其是绿浓杆菌，成为院内最难对付的细菌80年代革兰阳性菌耐药问题再次出现，头孢菌素的应用似乎诱发了耐甲氧西林金葡萄和肠球菌的增加,-,82,抗生素耐药菌增多的原因,人类大量使用抗生素对动植物滥用抗生素,-,83,细菌对抗生素耐药的类别,固有耐药（intrinsicresistance）由染色体基因决定，代代相传的天然耐药性如：肠道阴性杆菌对青霉素链球菌属对庆大霉素嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类克雷白肺炎杆菌对氨苄青霉素获得耐药（acquiredresistance）通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药性,-,84,细菌产生灭活抗生素的水解酶，改变抗生素结构使其灭活细菌能阻止抗生素进入细菌或将其快速泵出，降低抗生素在菌体内的积聚改变外膜通透性，减少抗生素进入增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流药物作用的细菌靶位发生改变，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍能发挥其正常生理功能细菌产生了新的靶蛋白（分述如下）,细菌对抗生素耐药的生化机理,-,85,细菌产生灭活抗生素的酶,临床药敏试验（内酰胺酶）青霉素耐药青霉素酶头孢类耐药ESBLs酶抑制剂耐药AmpC型酶碳青霉烯耐药金属酶金葡耐药耐甲氧西林酶MRSA对万古耐药PBPs亚类,-,86,非-内酰胺酶：氯霉素：乙酰转移酶、核苷转移酶氨基糖苷类：纯化酶、磷酸转移酶、腺苷转移酶、乙酰转移酶氟喹酮类：DNA旋转酶A亚基、B亚基大环内酯类：乙酰转移酶,-,87,关于内酰胺酶：迄今为止报道的已超过300种1990年Ambler根据酶分子结构的不同把酶分为A、B、C、D四型A、B、D类酶活性基团是丝胺酸C类酶的活性基团是锌其中A、D类酶可被内酰胺酶抑制剂所抑制1995年Bush将内酰胺酶分为四型：其中重要者为第和型,-,88,第型酶属于AmpC型酶，有两种介导物：由染色体介导的AmpC型酶由阴沟杆菌、绿脓杆菌、枸橼酸杆菌和沙雷氏菌等产生由质粒介导的AmpC型酶由肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。近年发现肠杆菌属也能产生第II型酶即超广谱内酰胺酶(ESBL)，包括TEM-1、TEM-2、SHV-1、OXA-1等,-,89,AmpC型酶的产生有两种方式：一种是在诱导剂存在时暂时高水平产生，当诱导剂不存在时，酶的产量随之下降另一种是染色体上存在控制酶高水平表达的基因发生突变，酶便可持续稳定高水平产生,-,90,AmpC型酶能使广谱头孢菌素、广谱青霉素和氨曲南等都失去抗菌活性AmpC型酶不能被内酰胺酶抑制剂所抑制（克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦）由这种耐药菌引起的感染，病死率很高AmpC型酶可被第四代头孢菌素和碳青霉烯类抑制,-,91,第型酶是由质粒介导的ESBLs包括TEM-1、2和SHV-1的变异体等8个亚型等TEM从一个病人的大肠杆菌中分离到的耐药酶63种SHV硫化氢抑制剂酶41种OXA苯唑青霉素水解酶12种CTX-M=17种133种PSE假单胞菌相关酶主要由肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌属和沙门属产生,-,92,ESBLs作用于大多数青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环类（安曲南），使其水解，失去抗菌活性第四代头孢菌素和碳青霉烯类不受该酶作用ESBLs能被内酰胺酶抑制剂所抑制ESBLs可将耐药质粒可以转化、传导、整合、易位、转座等方式传播给其它细菌，从而导致多种细菌都产生耐药性,-,93,克拉维酸和舒巴坦对内烯胺酶的抑制作用遗传学基础新老分类病原菌克拉维酸/舒巴坦RichmondandSykesAmblerBuch-Jacoby197319901995染色体AmpCI肠杆菌属绿染色体BIII变形杆菌质粒A（TEMII大肠杆菌质粒A（SHVII克雷伯杆菌染色体AII克雷伯杆菌质粒D（OXAII大肠杆菌质粒D（PSEII绿脓杆菌染色体IV类杆菌质粒IV链球菌,-,94,细菌阻止抗生素进入或将其泵出,内酰胺类抗生素通过膜孔蛋白进入G-细菌，抗亚胺培南的绿脓杆菌，因缺乏特异性D2膜孔蛋白使亚胺培南不能穿透细菌而具有耐药性。氟喹酮类和氨基苷类耐药机理与之类似通过耗能的转移泵以增加抗生素外流量被认为是大环类脂类和四环素的机制,-,95,红霉素耐药的肺炎链球菌的编码基因常规检测方法-mefE：介导膜外泵机制，对大环内酯类耐药，对林可霉素敏感外泵问题（29.1%）-ermB：介导23srRNA核糖体突变，对大环内酯和林可均耐药核糖体突变（70.9%）,肺炎链球菌耐红霉素机制,-,96,药物作用的靶位发生改变,抗生素干扰细菌胞壁肽聚糖的合成而导致细菌死亡，肠球菌因为胞壁合成酶与内酰胺类抗生素的亲和性低下所以具有先天耐药性。细菌DNA的改变，改变了胞壁合成酶，而致耐药,-,97,细菌产生了新的靶蛋白,PBPs存在于细菌细胞的质膜中PBPs按分子量的不同可分为5种(PBP15)，通过变异每种又有若干亚型，目前已知的有PBP1A、1BPBP2A、2B、2XPBP3A、3B,-,98,药物与PBPs亲和性下降，产生高度耐药菌株，如PBP1A、PBP2B、PBP2X的基因排序已经证明13个位点基因变异，造成PBPs结构变化，使内酰胺类抗生素不易与其结合肺炎链球菌对头孢菌素、青霉素及碳青霉烯类耐药性的产生分别是因为PBP2X及PBP2B的变异所引起MRSA产生的PBP2A几乎使所有的内酰胺类抗生素都耐药临床医师在临床工作中无法了解这种变异，只有通过药敏实验了解敏感菌、中度敏感菌和耐药菌，MIC90的值可间接反映抗生素与PBPs的亲和性,-,99,6、对抗生素耐药菌的对策,1，应用酶抑制剂复合抗生素或头霉素类：内酰胺酶抑制剂抑制ESBLs：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦主要抑制ESBLsSyn2190、Ro48-1220主要抑制I型AmpC型酶酶抑制剂都具有内酰胺环，可以与内酰胺酶竞争性结合，但不具有抗菌活性现已上市的有：克拉维酸/阿莫西林、克拉维酸/替卡西林、舒巴坦/氨苄西林、舒巴坦/头孢哌酮、舒巴坦/哌拉西林、他唑巴坦/哌拉西林,-,100,Syn2190是单环类内酰胺酶抑制剂，对I型酶作用强，是他巴唑的220-850倍Syn2190/头孢他定联用，对耐头孢他定的铜绿假单胞菌的体外活性比单用头孢他定强2-16倍Ro48-1220为烯基青霉烷砜，对I型酶即（AmpC型酶）的抑制作用强于他巴唑15倍，并有较好的ESBLs抑制作用,-,101,头霉素类抗生素头孢西丁头孢美唑头孢替坦特点：头孢烯母核第7位碳上有甲氧基对内酰胺酶稳定抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素相似,-,102,2，选用碳青霉烯类抗生素：对ESBL产生菌和AmpC酶产生菌有良好的抗菌作用碳青霉烯类的第一代有亚胺培南(Imipenem)和帕尼培南(Penipenem)，需与去氢肽酶抑制剂合用；第二代有美罗培南(Meropenem)和百阿培南(Biapenem)，可以单独使用丁胺卡那与亚胺培南合用具有拮抗作用其特点有：,-,103,抗菌谱广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌均有抗菌活性，对静止状态的细菌也有杀灭作用抗菌力强：对大肠杆菌等革兰阴性菌的作用点主要是PBP2，能使细菌很快变成球形而破坏死亡，因而内毒素释放少，对革兰阳性菌的作用点主要是PBP1和PBP2，对绿脓杆菌外膜的通透性强MIC与MBC接近对革兰阴性菌有抗生素后效应(PAE)酶稳定性强：对内酰胺酶高度稳定，并有抑制作用,-,104,3，应用第四代头孢菌素：第四代头孢菌素：头孢吡肟“马斯平”、头孢匹罗，它可以很快地穿透革兰阴性杆菌外膜的微孔通道，使细菌的胞内药物浓度高。根据分子结构C-7位上侧链的不同，可以将其分为两个亚类,-,105,即5氨基2噻唑亚类(头孢吡肟)和5噻唑2氨基亚类(头孢匹罗)它们有以下特点：穿透力强：以头孢吡肟为例，它具有两性离子，头孢环第4位上带负电荷，第3位上的4价氮上具有一个带正电荷的亚基。它比仅带负电荷的其他头孢菌素，如头孢噻肟和头孢他啶，能更快地穿透革兰阴性杆菌外膜的微孔通道，使细菌的胞内很快地形成更高的药物浓度抗菌活性强：对细菌的PBP3亲和力大，对PBP2有更高的亲和力，因革兰阴性杆菌细胞壁中PBP2较其它PBPs少，PBP2靶位上只要有较少的抗生素分子就能达到饱和，所以抗菌活性强,-,106,不易诱导耐药：细菌对第三代头孢菌素只需经过一次突变，便可产生的耐药性，而对第四代头孢菌素需要经过多次突变产生耐药。因其不易诱导耐药产生，故在治疗上可维持其敏感性。同时加强了对革兰阳性菌的抗菌作用，故它具有抗革兰阳性和革兰阴性菌的活性，包括对第三代头孢耐药的菌株对AmpC酶有效，对ESBLs疗效不确定：它们对型AmpC酶的亲和力低，能够避免在细菌的胞质内被水解,-,107,可以静注和肌注，肌注比头孢三嗪具有更好的耐受性。如果需要联合用药，头孢吡肟与氨基糖苷类抗生素具有协同作用。对照研究显示，头孢吡肟与丁胺卡那合用在抗绿脓杆菌时有协同作用,-,108,4，循环使用抗生素以保持其高抗菌活性：循环使用抗生素的概念又重新活跃起来，其依据是恢复调节基因发生突变理论，有人推荐，在经验性治疗严重的全身感染时，内酰胺类抗生素应循环使用，即先用酶抑制剂复合药，然后停下来换用三或四代头孢菌素，停下来再换用碳青霉烯类抗生素，再回到使用第三或四代头孢菌素，如此依次循环美国芝加哥一所教学医院，由于医院制定了一套控制抗生素使用的对策，10年来，第三代代头孢菌素一直保持了较高的抗菌活性，延迟了耐药性的发展。本院也制订了一套循环使用抗生素的方法，起到了一定作用,-,109,0,1.5,2.0,3.0h,第一折点,第二折点,MICmg/L,0,1.0,1.5,5，在容许范围内加大剂量，抬高MIC的折点,在容许范围内加大内酰胺类抗生素的剂量，这样可以尽可能地消耗掉内酰胺酶，以保证抗生素的作用,-,110,许多口服抗生素对肺炎链球菌折点改变了,NCCLS2000年的版本公布：由于临床实践证明许多口服抗生素对中度耐青霉素的肺炎球菌是有效的，将它们对肺炎球菌的折点值升高了即敏感率升高一个档次,-,111,6，联合用药单一抗生素自然耐药变异率为10-8联用时的细菌耐药变异率为10-810-810-16在10-16的情况下细菌几乎不出现耐药,-,112,临床常用的抗耐药菌的对策（小结）,青霉素酶磷氯青霉素类超广谱内酰胺酶酶抑制剂克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦复合型抗生素或头霉素类抗生素AmpC型酶碳青霉烯类、四代头孢菌素、新型酶抑制剂Syn2190，Ro48-1220复合型抗生素碳青霉烯金属酶不用内酰胺酶类抗生素，改用其他抗生素耐甲氧西林酶万古霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素）耐万古