联合降脂治疗新策略 佟铁壁

联合降脂治疗新策略,LDL-C是导致动脉粥样硬化的始动俑者,内皮细胞,单核细胞,细胞粘附因子,氧化LDL-C,内弹力纤维,清道夫受体,巨噬细胞,泡沫细胞,平滑肌细胞移行,平滑肌细胞增殖,PostedonMARCH1WrittenbyNATHANYOUNG,DYSIS-China研究概况,研究目的：评估在真实世界中，中国使用降脂药物治疗的患者持续血脂异常的发生率研究方法：多中心、横断面、非干预性研究，共纳入25317名已接受了至少3个月降脂药物（LLD）治疗的门诊患者（年龄45岁）目前中国血脂领域规模最大的实效研究之一26位来自心内科、神经内科、内分泌科、老年科和统计学、流行病学的专家组成执行委员会，负责项目的设计、管理；700多名临床医生参与；25317例患者入选研究。,1.Dataonfile.,DYSIS-China研究患者血脂水平,Dataonfile,LDL-C分布情况,东北LDL-C水平,DYSIS-China研究主要结果：调脂治疗后，仍有近4成患者未达标,40%的患者经过治疗，LDL-C仍未达标患者危险程度越高，达标率越低,LDL-C目标值,2.07mmol/L80mg/dL,2.59mmol/L100mg/dL,3.37mmol/L130mg/dL,4.41mmol/L160mg/dL,*LDL-C目标值参照2007版中国血脂指南进行。,1.Dataonfile.,DYSIS中国研究：东北地区LDL-C达标最低,Dataonfile,在纳入分析的不同地区人群中，无论是按照中国2007版指南还是NCEPATPIII指南标准，东北地区患者的LDLC达标率都明显低于全国其他地区。,Dataonfile,DYSIS-China研究中药物使用情况,1.Dataonfile.,87%的患者接受他汀单药治疗大多数患者使用中高剂量的他汀,不同治疗方案所占比例,单药治疗中不同类别药物比例,他汀剂量分布情况,注：效价1,2,3,4,5,6分别相当于辛伐他汀5mg/天，10mg/天，20mg/天，40mg/天，80mg/天，160mg/天,高危/极高危患者使用大剂量他汀仍未能提高达标率,高危患者，使用相当于辛伐他汀80mg及以上的等效剂量的达标率并未显著高于中低剂量他汀,达标率53.7%,达标率61.7%,达标率61.7%,达标率50%,注：效价1,2,3,4,5,6分别相当于辛伐他汀5mg/天，10mg/天，20mg/天，40mg/天，80mg/天，160mg/天,1.Dataonfile.,10,得/天失/天食物300-400mg粪便中排泄生物合成700-900mg胆汁酸600mg(肝10%)胆固醇400mg尿液,皮肤140mg体内没有分解胆固醇的酶,只能排泄!肾上腺,性腺只能将胆固醇激素肝将胆固醇胆汁酸,机体胆固醇的平衡,胆固醇合成吸收过程示意图,人体胆固醇的两大来源：合成与吸收双通道,乳糜微粒胆固醇通过LDL-C沉积或胆汁排泄分布到肝外组织,12,动脉粥样硬化,肝脏,肠道,胆固醇池,胆汁酸,胆固醇微团,25%饮食胆固醇,NPC1L1,肝脏ApoB100,游离胆固醇,Goldstein,Brown.Science.2001;292:1310.;Quintaoetal.JLipidRes.1971;12:233.,75%胆汁胆固醇,乳糜微粒残粒,乳糜微粒,VLDL,lDL,LDL,外周组织,血,依折麦布联合他汀治疗比他汀单药更加轻松达到50%,依折麦布/辛伐他汀组和同剂量阿托伐他汀组疗效对照,*p0.001全部配对对照组,6周后LDL-C从基线的变化,*,*,*,*,*,BallantyneCMetal.AmHeartJ2005;149:464-473,依折麦布与他汀联合治疗，同时抑制胆固醇的吸收与合成，强效降低LDL-C,Dataonfile,MSDLPC.BarterPJ,etal.JLipidRes2010;51(6):1546-1553.,依折麦布单药治疗,-20%,常规剂量他汀单药治疗,-40%,依折麦布与阿托伐他汀联合治疗,-60%,-70%,依折麦布与瑞舒伐他汀联合治疗,依折麦布与他汀联合LDL-C降幅最大可达70%,研究方法：给予阿托伐他汀10mg/d或瑞舒伐他汀2.5mg/dl治疗后LDL-C70mg/dl的CAD患者，随机分为EZE+他汀（n=78）或双倍剂量他汀（n=72）治疗52周。以评估EZE+他汀的长期降脂疗效。,12周,52周,LDL-C（mg/dl）,*P0.05vs.12周,Atherosclerosis.2012Oct;224(2):454-6.,菜油甾醇（ug/ml）,12周,52周,依折麦布联合他汀长期平稳降低LDL-C,IMPROVE-ITIMProvedReductionofOutcomes:VytorinEfficacyInternationalTrial进一步降低终点事件：葆至能疗效国际试验,一项多中心、双盲、随机研究，比较依折麦布/辛伐他汀与辛伐他汀单药治疗在患有ACS的高危患者中的临床获益和安全性,IMPROVE-IT研究背景,LDL-C升高是冠心病的风险因素1使用他汀类药物降低LDL-C可以降低合并或不合并冠心病（包括ACS）患者的心血管风险2,3与低剂量他汀单药治疗相比，强化剂量他汀单药治疗（进一步降低LDL-C）可以显著降低心血管事件发生风险3既往研究中，在他汀类药物治疗基础上加用烟酸、贝特类药物和CETP抑制剂未能产生额外的临床获益IMPROVE-IT研究希望证实，与辛伐他汀单药治疗相比，依折麦布与辛伐他汀联合治疗在将LDL-C降到更低值的同时，是否可以给ACS患者带来更多的心血管获益2,1.GrundySMetal.Circulation.2004;110:227239.2.CannonCPetal.AmHeartJ.2008;156:826832.3.CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:14951504.,IMPROVE-IT研究原理和目的,原理虽然他汀治疗可以显著降低心血管风险，但是大多数的事件仍然无法避免，留给患者大量的剩余风险；因此，需要为患者，特别是高风险的患者寻找额外的药物治疗方法来预防冠心病1目的评估对于ACS患者，在辛伐他汀的基础上添加依折麦布（使用依折麦布/辛伐他汀），与辛伐他汀单药治疗相比是否可以进一步改善心血管预后（PROVEIT:阿托伐他汀80mgVS普伐他汀40mg降低主要事件16%。)从低LDL-C水平(30天)，或卒中,3.BlazingMAetal.AmHeartJ.2014;doi:10.1016/j.ahj.2014.05.004.,IMPROVE-IT研究疗效终点,主要疗效终点：心血管死亡，主要冠脉事件(非致命性心梗、因不稳定心绞痛再入院、随机分组后至少30天后冠状动脉血运重建)或非致命性卒中次要疗效终点：全因死亡，主要冠脉事件，或非致命性卒中冠心病死亡，非致命性心梗，或随机分组后至少30天后紧急冠状动脉血运重建（PCI或CABG）心血管死亡，非致命性心梗，需要入院治疗的不稳定性心绞痛，随机分组后至少30天后所有的血运重建（包括非冠脉）以及非致命性卒中,1.CannonCPetal.AmHeartJ.2008;156:826832.,IMPROVE-IT研究患者基线特征(N=18,144),BlazingMAetal.AmHeartJ.2014;doi:10.1016/j.ahj.2014.05.004.,TheIMPROVEITresultwaspresentedbyChrisCannononNovember17inChicagoatthegroupsannualscientificsessions.,降脂指南:更低LDL-C目标值的演变,LDL,29,AHA/ASH卒中一级预防指南(2006),目标值的降低持续推动指南更新,LDL,AHA/ACC冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南(2006),ESC稳定性心绞痛管理指南(2006),欧洲心血管病预防临床实践指南(2007),ESCNSTE-ACS诊断和治疗指南(2007),ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南(2007),加拿大心血管协会/加拿大成人脂质异常诊断和治疗与心血管疾病预防指南(2009),ADA糖尿病医疗管理标准的立场声明(2010),30,NCEPATPIV启动药物治疗的阈值:?更低的LDL-C目标?或更大的LDL-C降幅?,对新指南LDL-C目标值的猜测：ATPIV？,LDL,?,31,基线LDL-C水平vs.心血管绝对风险下降基线水平越低，降低同样比例的LDL-C所带来的绝对心血管风险的下降比例越小,LaufsU,etal.EurHeartJ.2014Jun10.pii:ehu228.Epubaheadofprint,IMPROVE-IT研究与其他主要他汀的ACS试验比较基线LDL-C水平最低,IMPROVE-IT与其他强化他汀试验的比较,AdaptedwithpermissionfromBlazingetal.1aMinimumnumberofprimaryendpointeventsspecifiedforthetrial.61.BlazingMAetal.AmHeartJ.2014;doi:10.1016/j.ahj.2014.05.004.2.deLemosJAetal.JAMA.2004;292:13071316.3.WiviottSDe