[脂蛋白a的研究进展]脂蛋白a

脂蛋白a的研究进展脂蛋白a 脂蛋白(a)最早在1963年由挪威遗传学家Berg首先发现并命名，它是一种特殊的血浆脂蛋白。1972年Dalhen首先发现在冠心病患者的血浆脂蛋白中有一前B脂蛋白，并证实该区带Lp(a)。在1975年Dalhen等研究认为Lpa是动脉粥样硬化的危险因子。1978年，Mclean等研究Lp(a)中的Apo(a)与纤溶酶原(PLG)具有高度同源性，从而认为Lp(a)不仅是动脉粥样硬化的危险因素，而且可能与纤溶系统有关。由此可见人们对Lp(a)的研究历经漫长的过程，虽然其研究历史较长，但人们对Lp(a)的生理功能和致血栓性疾病的机理等许多方面还不十分清楚，因此关于Lp(a)的研究在目前来看依然具有很重要的意义及价值，而国内外实验室也依然对其进行着大量的研究以期探索出其在临床中的应用价值。本文就Lp(a)理化特性、临床意义及测定情况等作如下综述。 Lp(a)的分子结构 结构上，构成Lp(a)的核心部分为脂类及apoB-100分子，Lp(a)含有丰富的脂蛋白，这些中性脂类占据其核心结构。周围除具有含碳水化合物的高度亲水蛋白，称为载脂蛋白，除apo(a)外，还有载脂蛋白B-100。Lp(a)颗粒含有的apo(a)和apo(b)呈1:1的摩尔比率。在Lp(a)颗粒内，apo(a)和apo(b)间以一个二硫键互相共价结合，它的大小和密度呈非均相性。故在个体内或个体间的颗粒大小变异大，完全是因为apo(a)的独特性。从内在结构上apo(a)含有一个环饼区域和一个羧基端的蛋白水解酶区域，后者约有85%的氨基酸组成和纤溶酶原的蛋白水解酶区域相似。 Lp(a)的临床意义 Lp(a)在冠状动脉硬化及血栓形成中的意义：Lp(a)的特殊结构决定了它的临床意义。由于Lp(a)和纤溶酶原PLG结构上的同源性，故Lp(a)与凝血和纤溶系统有关， 在Miles等4进行的一项研究中，认为Lp(a)对于血栓形成起重要作用。他们研究发现，当动脉内皮细胞发生损伤时，Lp(a)通过其特有的apo(a)进入动脉壁，竞争性地结合血浆PLG受体，但由于apo(a)的蛋白酶区域无PLG酶活性，故不能像PLG那样形成纤溶酶水解纤维蛋白，结果形成Lp(a)-纤维蛋白复合物沉积于动脉壁，从而促进了血栓形成，并导致动脉壁硬化。 因此，其分析认为，Lp(a)干预纤溶过程的途径主要由以下方面：第一，竞争性抑制PLG激活。由于Lp(a)和PLG结构上的同源性，因此在受体结合上，可以干扰抑制PLG与纤维蛋白、细胞外基质、内皮细胞、单核细胞集血小板上的PLG受体相结合，形成不能溶解的Lp(a)-纤维蛋白复合物，同时还抑制血小板血栓的溶解。第二，竞争性地抑制组织型纤溶酶原激活物(t-PA)与PLG的结合。干扰血栓栓子表面纤溶酶原的激活，抑制纤维蛋白的溶解，可导致血栓形成。 因此从分子学角度阐述了Lp(a)在心、脑血管血栓性疾病中的重要作用，其对于急性或慢性血栓形成具有重要推动作用，因此，认为Lp(a)在动脉粥样硬化病变及栓塞的发生发展中具有很重要的意义。 Dahlem(1996)等研究显示，血浆Lp(a)浓度300/L者，患冠心病的危险性较血浆Lp(a)300/L者高1.75倍，且前者的冠状动脉狭窄程度明显较重。多因素判别分析表示，血浆Lp(a)水平与已知的冠心病危险因素如LDL-C水平一样是冠心病的独立预报因素。 Lp(a)在肾脏疾病中的意义：研究表明，Lp(a)在很多肾脏疾病的肾小球内沉积。并且发现，肾小球硬化的程度与其沉积的严重程度具有相关性。原因可能为，Lp(a)能够使肾动脉内皮细胞发生损害，并能影响肾小球的血液动力学，使血管张力增加，对肾脏疾病的进展起起推动作用。 Lp(a)是一种特异的载脂蛋白apo(a)与低密度脂蛋白(LDL)的载脂蛋白apo-B-100以S-S链的形式结合而成的大分子复合物，是一种急性时相反应物质，所以对急性炎症最为敏感2-3。同时也是衡量肾病脂类代谢紊乱的重要标志。各种疾病感染到早期Lp(a)的含量明显增高，意义较大可供临床对感染患者早期诊断作参考。同时肝硬化患者血清Lp(a)的测定值明显低于正常参考值，奚伟红的材料中也发现这一结果1，这与肝细胞对Lp(a)的合成代谢有关，但肝硬化时，由于正常肝细胞的数量明显减少Lp(a)的合成一定减少，随着肝病患者的好转Lp(a)的数值会相应增高。所以在肝病患者中动态检测患者血清Lp(a)对肝病的归转观察有重要参考价值。 Lp(a)的检测 Lp(a)的检测包括很多方法，这些方法各具有优缺点，在选用时应根据实际操作需要合理选用。 电泳法：应用于早期检测Lp(a)。缺点是灵敏度较低，多用于定性检测。 酶联免疫吸附试验(ELISA)法：优点是基质效应不明显、灵敏特异、抗体用量少、不需要特殊仪器、血清标本用量少、操作简便，一般实验室都可开展。缺点是精密度较差，难以自动化，易出现交叉反应。国内外商品试剂盒多采用直接法或非竞争双抗夹心法。 免疫比浊法：优点是快速简便、精密度高、易于自动化适于大批量标本的同时检测。缺点是抗体用量大(为ELISA的数倍)，对抗体要求高(应具有高特异性、高滴度和高亲和力)，颗粒大小不同的Lp(a)会产生不一致的光散色与光吸收，而且受标本的基质的影响较明显。 目前应用的一些直接测定Lp(a)的免疫化学检测法，如辐射状免疫扩散法(RID)、电免疫扩散法(EID)、放射免疫测定法(RIA)，RID与EID法因操作简便，不需特殊设备，仍有一些基层单位实验室采用，缺点是灵敏度低。RIA法的缺点是操作复杂，用放射性核污染。 迄今国内外尚无公认的标准参考方法，但已有二级参考物质SRM2B，希望通过标准物质的应用来实现Lp(a)的量值的溯源，使Lp(a)能更好的发挥它的临床价值。 _ 1奚伟红,倪晓谦,等.血清脂蛋白(a)在临床诊断中的应用J.临床检验杂志,1999,17(3):180. 2郑治刚,常艳敏,侯静,等.脂蛋白(a)在炎症患者中的变化J.上海医