2014年日本川崎病的治疗指南ppt课件.ppt

孙丽君,2014年川崎病急性期治疗指南,1,1、何为川崎病？,2、川崎病的诊断,3、川崎病急性期治疗指南,4、川崎病急性期治疗方法,主要内容,2,01,川崎病,何为川崎病？,3,川崎病Kawasakidisease，KD,1、皮肤黏膜淋巴综合症,2、全身性中、小动脉炎性病变,3、表现为高热、淋巴结肿大、黏膜皮肤损伤,4、冠状动脉扩张和冠状动脉瘤,5、婴幼儿多见，80%在5岁以下,6、病因及发病机制未明,4,基本病理,期，约1-9天，小动脉及其周围呈现急性炎性改变，有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，动静脉均受到累及，静脉损伤较少。期，约10-21天，大中小动脉全层血管炎，包括内、中、外膜均受到炎性细胞浸润，伴水肿和坏死，弹力纤维和肌层断裂，血管脆性增加，动脉壁无法承受其内部压力，特别是舒张压，导致动脉壁肿胀、变形，严重时可形成血栓和动脉瘤。期，约28-31天，动脉炎症逐渐消退，血栓和肉芽形成，纤维组织增生，内膜增厚，钙化，导致动脉部分或完全阻塞，动脉瘤进一步发展。期，长达数年，病变逐渐愈合，心肌疤痕形成，阻塞的动脉可再通。,KD的基本病理变化为全身性血管炎累及主动脉及其分支，好发于冠状动脉，病变位置可以区别KD和其它血管炎综合征。,5,主要特征,KD的主要特征是冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。大多数CAA发生在近侧区及其分支，直径8mm的CAA的动脉不太可能恢复到正常形态。右CAA可能导致阻塞或者再通，而左CAA可能发展到狭窄病变。在扩张区的内膜中层的内弹性膜的破裂使动脉壁变得薄弱，冠状动脉压力直接导致其肿胀。而在极少数情况下，动脉瘤可能会在腋窝或腹主动脉分支发展。在KD急性期，血管炎通常在发病后第7天恶化。而在轻度的疾病中，脉管系统通常在2-3周恢复正常。,6,02,川崎病,川崎病的诊断,7,诊断标准,周围肢体的变化：急性期掌趾红斑，手足硬性水肿，恢复期指趾端膜状蜕皮；多形性红斑；眼结合膜充血，非化脓性；唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头呈草莓舌；颈部非化脓性淋巴结肿大。,不明原因发热5天以上，伴下列5项临床表现中4项者，排除其他疾病后，即可诊断为川崎病,如果5项主要表现只具备3项或3项以下，则需经超声心动图证实有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤，才可确诊。,8,不完全川崎病,事实上，约有15-20%的KD患者是不完全KD。如果不存在5个或更多的主要症状，在排除其他情况下，而又怀疑KD者，可以被诊断为不完全KD。因为心血管异常在不完全KD患者中并不罕见，尤其是当发热存在时，CAL的发生发展并不少见，因此，即使患者少于5个上述症状，也应该进行KD评估，而不应视为轻度病情。不完全KD的诊断不能仅依据KD的主要症状，例如，婴幼儿卡介苗接种部位在1年内出现的发红和结痂以及4岁的儿童出现的多灶性颈淋巴结肿大都是KD的特征。,9,03,川崎病,川崎病急性期治疗指南,10,目的,指南的主要目的除了提供发病机理和治疗的最新医疗信息外，还有助于对特定疾病或症状提供及时和适当的诊断和治疗。但是，除了准则里提供的建议，其他的治疗方案也是需要的，因此在治疗时不应完全依赖准则。治疗方法的选择是依据医疗情况的综合分析，包括患者的状况、治疗的选择、以及疾病的严重程度。,11,现况,自从IVIG被批准后，各项研究已经证实IVIG治疗的疗效和安全性。自IVIG治疗引进日本后，冠状动脉病变的发病率已逐年下降。但是，巨大冠状动脉瘤的发生率几乎保持不变，这强调突出了对于耐IVIG患者及时的二、三线治疗的重要性。在本指南中，除修订建议的治疗方法，包括第一，二和三线药物外，还特别侧重于尚未被临床试验认可的药物，例如在以前的准则中没有被提到的新的治疗剂，如英夫利昔单抗（IFX）、环孢菌素A（CSA），或甲氨蝶呤（MTX）。在此版本中，根据日本以及国内外收集的数据，也明确提出风险/利益。目前对于耐IVIG患者还没有一个能够被广泛接受的治疗。而且，即使是同一种药物，不同患者的治疗方案也是不同的。因此，我们必须因人而异，采取最佳的治疗方法，以达到最佳治疗效果。,12,证据等级,最近临床指南提供的证据等级通常是基于研究设计和报告的有效性。本准则将在审查了各种治疗现有的证据时使用这些分类系统。,13,KD急性期治疗的主要目标是快速抑制炎症反应，最大限度地降低CAL发生的风险。组织学研究表明，动脉炎通常在KD发病后8-9天出现，因此，都应在发病7天内给予IVIG治疗，以抑制动脉炎，加快退热和炎症标志物的正常化。不完全KD患者也应在诊断KD后尽快使用IVIG治疗，尤其是在存在发热的情况下。在给予IVIG治疗后的48h内，大约有80%的患者发热可以降低至37.5。在给予1g/KgIVIG再治疗后，约有40%的耐IVIG患者发热可以降低至37.5。如果在给予IVIG治疗48h后仍持续发热，则应被视为耐IVIG。而在此类患者中，CAA的预防很大程度上可能取决于后续治疗。,KD急性期的治疗,14,并发症的治疗,在KD急性期，除了CAL外，还可能存在其他心血管并发症，包括心肌炎，心包积液，瓣膜返流，以及很少的心律失常。对于这些并发症以及心功能不全或心力衰竭，应采取特定处理。此外，还需要对全身并发症进行特定的治疗，例如水肿，低蛋白血症，电解质失衡（即低钠血症），麻痹性肠梗阻，肝功能障碍，胆囊炎，意识障碍，抽搐，贫血，腹泻，呕吐，和脱水。在大剂量IVIG注射时，必须小心谨慎，防止容量负荷过重，导致心力衰竭。,15,耐IVIG患者的治疗,如果发热持续或在一线治疗24h后发热复发，可选择二线治疗。目前二线治疗方案包括免疫球蛋白再治疗，静脉注射甲泼尼龙冲击，泼尼松龙，英夫利昔单抗，乌司他丁，环孢素A，甲氨蝶呤和血浆置换。目前，最常用的二线治疗是免疫球蛋白再治疗，有时也可联合其它药物使用。目前，关于类固醇，生物制剂，或免疫抑制剂等药物的安全性仍然存在争议，这些药物对婴儿有长期副作用的风险。一项回顾性研究指出在使用类固醇后巨大动脉瘤的发病率很高。有研究报告指出，一些患者在使用类固醇后发生冠状动脉破裂，因此，我们在使用类固醇之前应该慎重考虑该KD患者是否已经存在CAA。因此，考虑到这些副作用和CAA形成的可能性，在使用前应该仔细的做一个风险/效益评估。,16,选择最佳治疗方案,为了减少一线治疗后耐IVIG产生和CAA发生的风险，应该合理利用预测模型来考虑风险分层和对耐IVIG高风险患者采取更积极的初始治疗。目前，对于耐IVIG患者应采取2g/Kg/天IVIG联合2mg/Kg/天PSL或者30mg/Kg/天IVMP治疗。如果这些治疗对患者无效，则应将三线治疗升级为二线治疗。,17,如果病人的风险评估提示为严重KD（如疑似耐IVIG患者），号标记的二线疗法可以作为一线治疗，号标记的三线治疗可用作二线治疗。,KD诊断,发热,无发热,2g/KgIVIG+30-50mg/Kg/天ASA,5mg/KgASA，一次，有动脉瘤的患者根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,在使用IVIG后24h内退热，且无复发,在使用IVIG后24h内发热持续存在或复发,通过风险评分对病人分层。对于疑似耐IVIG患者，一线治疗应包括2mg/Kg/天的PSL或30mg/Kg的IVMP，加上IVIG和ASA。,ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,IVIG再治疗,15-30mg/KgIVMP，1-3次（+/-PSL逐渐减量）,2mg/Kg/天PSL（CRP正常后逐渐减量）,5000U/Kg/UTI，3-6次/天（持续3-4天至1周）,缓解无复发,IVIG再治疗,发热持续存在或复发,15-30mg/KgIVMP，1-3次（+/-随后PSL）,可以使用以上任一种除IFX外治疗作为额外治疗药,2mg/Kg/天PSL（CRP正常后逐渐减量）,5mg/KgIFX（一次）,4mg/Kg/天CsA，口服或静脉给药（10-14天）,5000U/Kg/UTI，3-6次/天（持续3-4天至1周）,持续3-5天的血浆置换（1-1.5X循环血量）,缓解无复发,额外治疗后发热持续存在或复发,ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,缓解无复发,ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,（在血液化验和超声心动图的基础上，仔细评估对IVIG的需要）,（以下治疗方法可以单用或合用，根据病人的情况和各医疗中心的指南而定）,（以下治疗方法可以单用或合用，根据病人的情况和各医疗中心的指南而定）,18,04,川崎病,川崎病急性期治疗方法,19,免疫球蛋白,NakamuraY,YashiroM,UeharaRetal.EpidemiologicfeaturesofKawasakidiseaseinJapan:Resultsofthe20092010nationwidesurvey.J.Epidemiol.2012;22:21621.,目前，对于急性期KD的最有效的抗炎治疗为静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。在发病10日内一次性给予2g/Kg的IVIG可以降低CAL的发生率（图2）。有研究表明，在日本的1991-2000年间，平均每两年内的KD的死亡数量为51例，而在2001-2010年间，由于引进使用2g/kg的IVIG，死亡数量下降至19例，下降了60%以上。,IVIG,20,作用机制,由于KD的病因还未完全明确，所以对于IVIG的治疗机制目前仍然是猜测的，因此列出了目前的一些猜测的作用机制。,4.T细胞的作用调节辅助性T细胞因子的产生中和T细胞超抗原调控细胞凋亡5.树突状细胞的作用抑制分化和成熟调节炎性因子的产生6.其它免疫分子的相互作用抑制自身抗体产生以抑制血管内皮细胞由中性粒细胞和巨噬细胞结合引起的噬菌作用的加速（亲菌素作用）抑制炎症相关基因S100的mRNA抑制由巨噬细胞产生的CCR2基因表达的MCP-1受体,CCR2，C-C趋化因子受体2型;FcRIIB，FcIIB受体;FcRn，新生儿Fc受体;IVIG，静脉内免疫球蛋白;MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1。,1.Fc受体介导的效果巨噬细胞和效应细胞上的Fc受体阻断抗体依赖性细胞毒性抑制FcRIIB受体的诱导促进抗体清除以阻断新生儿Fc受体2.抗炎作用减弱补体介导的损伤减少免疫复合物介导的炎症诱导抗炎性细胞因子抑制内皮细胞的活化中和微生物毒素减少类固醇的需求基质金属蛋白酶的调节作用3.B细胞和抗体的作用突发骨髓B细胞所有组成成分的控制通过Fc受体信号阴性抗体产生的选择性下调/上调通过特异型抗体中和自身抗体循环,IVIG,21,适应症,参照日本川崎病研究组建议，采用原田计分法，在发病的7天内观察，每项1分，4分以上为IVIG的适应症。,WBC12109/L血小板计数4.0mg/dl）Hct0.35血浆白蛋白35g/L年龄12个月男性,IVIG,22,处理方法及用量,始疗：通常在KD发病7天内给予IVIG。剂量：急性KD建议IVIG剂量为每日2g/Kg，一次性给药；或者每日1g/Kg，连续用1或2天，改为一次性给药；或者每日200-400mg/Kg，连续3-5天，分次给药。方法：在予以每日1g/Kg时，如果在第一天就能看到临床疗效，就可能没必要继续治疗到第二天。对于每日2g/Kg的一次性给药方案，在给药后的第30-60分钟内必须采取较慢的输注速率并密切监测，因为可能会出现过敏反应，如果在治疗的第1小时内（平均速率=0.01mg/Kg每分钟，最大速率0.03mg/Kg每分钟）未出现不良反应，那么就可以在12-20h内静脉滴注完，输注速率不可过快，因为可能会导致心功能不全，出现容量超负荷，输注过程中要仔细观察患者血流动力学。,IVIG,23,耐IVIG患者的IVIG再治疗,在予以2g/KgIVIG一线治疗的KD患儿中，大约有15-20的患儿出现持续性或反复性发热（日本在第21次KD全国调查中占16.6%），而对于这类患者的最佳二线治疗仍然存在很多争议。第21次KD全国调查显示，在3231例耐IVIG患者中，91.5的患者仍被给予IVIG治疗，IVIG联合类固醇治疗占29.0，IFX治疗占4.3，免疫抑制剂治疗占3.7，以及PE治疗占2.2。大约有一半的患者经单独IVIG再治疗仍然有效。近年来，为了评估耐IVIG出现的可能性，提出了许多评分系统。,IVIG,24,有研究表明，在7259名接受IVIG治疗的患者中，有484至697例发生不良反应（9.6），其中只有68至78例发生严重的不良反应（1.1）。,SajiT,SonobeT,HamaokaKetal.SafetyandeffectivenessofintravenousimmunoglobulinpreparationsforthetreatmentofKawasakidisease.Prog.Med.2012;32:136975.,副作用,Ig治疗KD的副作用的后市场调查（治疗数目：7259）,IVIG,25,虽然IVIG的副作用很少见，但也可能出现，包括治疗后寒战和寒战，休克（如发绀和低血压），过敏反应，无菌性脑膜炎，溶血性贫血，肝功能障碍，黄疸，急性肾功能衰竭，血小板减少症，和肺水肿。因此，在开始治疗时和输液速度增加时，应监测患者是否出现冷漠、发抖、意识改变、发绀、低血压和休克。而且，在急性KD期间很有可能发生心功能不全甚至急性心脏衰竭，所以应密切注意患者的生命体征，并预防突然出现循环血量增加。,IVIG,26,注意事项,下列患者应该慎重使用IVIG：1.IgA缺乏者：可能会发生过敏反应。2.肾损伤者：可能会导致肾功能进一步受损。3.有或既往有脑或心血管损害史者：如果高剂量的IVIG输注速率过快，可能会使血液粘度增加，导致血栓栓塞，如脑梗或心肌梗死。4.有血栓栓塞风险者：快速输注高剂量的IVIG可能会增加血液黏稠度，并导致血栓栓塞。5.患有溶血性贫血，失血性贫血，免疫缺陷，或免疫疾病的患者：在感染人类细小病毒B19后，可能导致严重的全身反应，如发烧和突然性或持续性贫血。6.心功能不全者：大剂量丙种球蛋白有可能导致心功能不全或加剧现有的心脏衰竭。,IVIG,27,证据等级,IVIG作为一线治疗：Ia类，A级。对于耐IVIG的患者的IVIG再治疗：类，B级。IVIG和类固醇的联合治疗作为可疑耐IVIG患者的一线治疗：Ib类，B级。,IVIG,28,甲基强的松龙冲击,静脉注射甲基强的松龙（IVMP）作用强大，能够快速发挥的免疫抑制作用，较少引起电解质失衡。,IVMP,29,MiuraM,TamameT,NaganumaTetal.SteroidpulsetherapyforKawasakidiseaseunresponsivetoadditionalimmunoglobulintherapy.PaediatrChildHealth.2011;16:47984.,IVMP,30,IVMP,31,泼尼松龙,泼尼松龙（PSL）具有强大的抗炎作用，可以快速解决由KD引起的血管炎，从而抑制了冠状动脉重塑的潜在风险。,PSL,32,KobayashiT,SajiT,OtaniTetal.EfficacyofimmunoglobulinplusprednisoloneforpreventionofcoronaryarteryabnormalitiesinsevereKawasakidisease:Aprospective,randomised,open,blinded-endpointtrial.Lancet2012;379:161320.,PSL,33,PSL,34,PSL,35,英夫利昔单抗,川崎病患者的肿瘤坏死因子（TNF-）血清浓度升高，而英夫利昔单抗（IFX）通过抑制TNF-的产生而达到抑制炎症的作用。,IFX,36,对儿童严重的不利影响和抗TNF-治疗的禁忌症严重的不利影响治疗部位的反应过度输液反应水痘感染潜伏感染（肺结核等）神经脱髓鞘疾病（多发性硬化症等）神经精神副作用疲劳，头痛，眩晕，抑郁，焦虑疼痛放大综合征恶性肿瘤免疫原性禁忌症绝对禁忌症活动性感染反复感染和慢性感染史现有的未经治疗的肺结核多发性硬化，视神经炎与阿那白滞素联合使用（抗IL-1受体拮抗剂）活动或近期（前10年）恶性肿瘤（除皮肤肿瘤）相对禁忌症妊娠，哺乳HIV，HBV，或HCV病毒感染,IL，白细胞介素,IFX,37,IFX,38,乌司他丁是一种人尿胰蛋白酶抑制剂，从人的尿液中提取，其主要作用是减少由蛋白质水解、水肿、坏死和出血引起的炎症性的血管损伤。,乌司他丁,UTI,39,UTI,40,UTI,41,环孢霉素A,三磷酸肌醇激酶C（ITPKC，KD易感基因）通过钙依赖磷酸酶/活化T细胞核因子串联抑制T细胞活化。ITPKC功能被抑制的患者可能会产生更多的炎症因子，如IL-2。因此，ITPKC是一种参与形成耐IVIG和CAA进展的关键基因。环孢菌素A（CsA）被用来阻断钙依赖磷酸酶功能和抑制细胞因子的产生。,OnouchiY,GunjiT,BurnsJCetal.ITPKCfunctionalpolymorphismassociatedwithKawasakidiseasesusceptibilityandformationofcoronaryarteryaneurysms.Nat.Genet.2008;40:3542.,CsA,42,SuzukiH,TeraiM,HamadaHetal.CyclosporinAtreatmentforKawasakidiseaserefractorytoinitialandadditionalintravenousimmunoglobulin.Pediatr.Infect.Dis.J.2011;30:8716.,CsA,43,SuzukiH,TeraiM,HamadaHetal.CyclosporinAtreatmentforKawasakidiseaserefractorytoinitialandadditionalintravenousimmunoglobulin.Pediatr.Infect.Dis.J.2011;30:8716.,CsA,44,甲氨蝶呤,甲氨蝶呤（MTX）对于耐IVIG患者具有减轻发热、抑制炎症反应等作用。,LeeTJ,KimKH,ChunJK,KimDS.Low-dosemethotrexatetherapyforintravenousimmunoglobulin-resistantKawasakidisease.YonseiMed.J.2008;49:71418.,MTX,45,MTX,46,血浆置换,血浆置换（PE）直接把血液中的细胞因子和化学因子移除，使得病人从细胞因子风暴中快速恢复。,PE,47,PE,48,PE,49,阿司匹林,因为阿司匹林的作用机制因剂量而异，所以在KD的发热阶段，由于阿司匹林的吸收减少和低白蛋白，为了达到预期的抗凝效果，通常使用中、高剂量的阿司匹林，而在发热之后的阶段，发生CAA的风险已明显下降，通常使用低剂量来抑制血小板凝集。,ASA,50,ASA,51,ASA,52,其他抗血小板药物,这些抗血小板药物治疗KD的适应症都是未被临床试验认可的。,53,抗凝剂,在KD急性期，凝血/纤溶系统被激活。因此，在恢复期，CAA患者需要通过抗凝治疗来抑制凝血/纤溶系统的激活，而无CAL的患者没有必需进行抗凝治疗。目前常用的抗凝治疗主要有华法林、普通肝素、低分子肝素治疗以及溶栓治疗。虽然华法林作为广泛口服抗凝剂，但对于紧急治疗的患者，应该先静脉注射普通肝素（UFH），然后改用华法林治疗。,54,作用机制：通过抑制维生素K依赖性凝血因子II，VII，IX和X的生物合成达到抗凝血作用适应症：大、中型CAA，急性心肌梗死，CAA血栓形成。治疗方法：口服，0.05-0.12mg/Kg，单一剂量。KD患者应根据凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（PT-INR）调整剂量，使得在PT-INR是1.6-2.5（凝血试验值：10-25）。此外，美国心脏协会（AHA）推荐KD患者的华法林使用剂量为0.05-0.34mg/Kg，并调整剂量使PT-INR保存在2.0-2.5之间。副作用：出血，常见鼻出血和牙龈，应严密监测颅内和腹腔出血。华法林能够穿过胎盘屏障，导致胚胎疾病如发育不全/软骨发育不良，中枢神经系统疾病，和畸形的可能性，因此禁止用于孕妇。还有过敏性反应，肝功能受损/黄疸等。证据等级：b类，C级。,JCSJointWorkingGroup.GuidelinesfordiagnosisandmanagementofcardiovascularsequelaeinKawasakidisease(JCS2008)digestversion.Circ.J.2010;74:19892020.,55,作用机制：通过结合抗凝血酶（AT-）起到抗凝血作用，是许多凝血因子（，）生理抑制剂。治疗方法：普通肝素的有效半衰期是1-2h。50U/kg的初始剂量静脉输注10分钟，然后剂量改为20-25U/Kg/h，使活化部分凝血酶时间（APTT）保持在60-85秒之间（APTT控制在1.5-2.5倍间）。婴儿可能需要相对较大的剂量。副作用：最显著的副作用是出血；其他副作用包括肝素诱导的血小板减少症（HIT），肝功能损害，皮疹，腹泻，脱发。长期使用普通肝素可能导致骨质疏松症。证据等级：III级，C级。,56,作用机制：间接通过抗凝血酶（AT-）起到抗凝作用。治疗方法：婴儿12个月：治疗剂量：300U/kg/天，分2次给药（每12小时）；预防剂量：150U/kg/天，分2次给药（每12小时）。儿童/青少年