直击哮喘本质 ICS+LABA是中重度哮喘首选控制药物(审批)ppt课件

.,直击哮喘本质ICS+LABA是中重度成年哮喘“首选”控制药物,审批编号：399,397.022有效期至：08/11/2015,.,GINA二十年，确立ICS+LABA在中重度成年哮喘患者中的首选控制药物地位ICSLABA作为中重度成年哮喘首选控制药物的药理基础ICSLABA作为中重度成年哮喘首选控制药物的证据基础,主要内容,.,GINA二十年：引领哮喘管理理念不断进步,19952002200620102014,GINA指南首次公布1,GINA指南首次基于证据更新，全面描述了哮喘的炎症机制，提出哮喘是可控制的，推荐ICS是最有效的控制药物2,GINA指南推荐基于哮喘控制水平进行阶梯治疗，明确推荐中重度哮喘使用ICS+LABA治疗3,明确提出哮喘作为一种慢性疾病的管理目标：实现哮喘当前控制和降低未来风险4,进一步强调哮喘治疗目标，确立了ICS+LABA在中重度成年哮喘患者中的首选控制药地位1,GINA2014revisedGINA2002revisedGINA2006revisedGINA2010update,.,阶梯1,阶梯2,阶梯3,阶梯4,阶梯5,既往的GINA指南：ICS+LABA是中重度哮喘一线控制药物，但未明确是首选,GINA2013update.,如因症状控制不佳考虑升级治疗，首先需要检查吸入技术、依从性，并且确认症状因哮喘而起。,.,STEP4,STEP5,STEP3,低剂量ICS+LABA,中等/高剂量ICS+LABA,GINA2014:明确ICS+LABA在中重度成年哮喘控制药物中的首选地位（其他药物如白三烯调节剂等为二线治疗选择）,GINA2014revised.,该推荐适用于成人、青少年和6岁儿童*对于6-11岁儿童，不推荐使用茶碱，且STEP3的首选治疗是中等剂量ICS*对于被处方低剂量布地奈德+福莫特罗或低剂量倍氯米松+福莫特罗作为维持缓解治疗的患者，低剂量ICS+福莫特罗是缓解药物在中国不推荐18岁以下儿童和青少年使用信必可维持、缓解疗法，具体请详见产品说明书。,.,指南明确“首选”控制药物的目的：帮助更多哮喘患者获得最佳治疗选择,（明确首选药物）是基于人群水平的药物选择，旨在为大多数患者提供唯一最佳选择。对于每一治疗阶梯“首选”控制药物的推荐，为控制症状和降低未来风险提供了最佳获益风险比。（见第41页）,Population-levelmedicationchoices,e.g.fornationalformulariesormanagedcareorganizations.Theseaimtorepresentthebestoptionformostpatientsinthepopulation.Foreachtreatmentstep,apreferredcontrollermedicationisrecommendedthatprovidesthebestbenefittoriskratio(includingcost)forbothsymptomcontrolandriskreduction.,GINA2014revised.,.,GINA二十年，确立ICS+LABA在中重度成年哮喘患者中的首选控制药物地位ICSLABA作为中重度成年哮喘首选控制药物的药理基础ICSLABA作为中重度成年哮喘首选控制药物的证据基础,主要内容,.,哮喘患者气道的两个重要病理特征：炎症和平滑肌痉挛,炎症和水肿,平滑肌收缩,气道狭窄,腺体分泌增加,GINA2002revised.p56,.,哮喘气道炎症的级联反应,DavidE,etal.药理学原理.人民卫生出版社2009年版第716页H.P.RANG,etal.RANGANDDALEsPHARMACOLOGY.北京大学医学出版社.2010年版第218页,.,ICS逐个击破气道炎症各环节,ICS作用靶点,DavidE,etal.药理学原理.人民卫生出版社2009年版第716页H.P.RANG,etal.RANGANDDALEsPHARMACOLOGY.北京大学医学出版社.2010年版第218页,.,ICS作用靶点,LTRA仅作用于哮喘炎症级联反应终末端,LTRA作用靶点,LTRA作用,DavidE,etal.药理学原理.人民卫生出版社2009年版第716页H.P.RANG,etal.RANGANDDALEsPHARMACOLOGY.北京大学医学出版社.2010年版第218页,.,动物实验证实：布地奈德的抗炎作用显著优于白三烯拮抗剂,随机对照研究，96只雄性小鼠分为哮喘组、布地奈德组、孟鲁斯特组和生理盐水对照组，每组24只。评估指标：免疫组化标记白介素-6（IL-6）在肺组织的分布，Image-Proplus图像分析系统分析IL-6的灰度值。,第3周各组（IL-6）表达的免疫组化结果（灰度值）（IL-6水平越高，标本颜色越深，灰度值越小）,*与对照组相比P0.05#与哮喘组相比P0.0537(24):2893-2895,.,ICS+LABA联合治疗具有协同作用,2-受体激动剂可以增强糖皮质激素的抗炎作用糖皮质激素可以增加2-受体表达糖皮质激素可以预防因长期使用2-受体激动剂而产生的受体下调,BarnesPJ,etal.EurRespirJ2002;19(1):182-191,ICS+LABA,ICS（如布地奈德）,LABA（如福莫特罗）,糖皮质激素受体,抗炎作用,支气管扩张,.,75,%CXCL8release,%CXCL10release,0,100,125,F8,F7,B9F7,B8F7,75,50,25,*#,*#,*#,B8F8,B9F8,B8,0,100,125,*,75,50,25,#,*,#,%VEGF8release,0,100,125,*,*,*,50,25,#,#,#,*,#,B9,F8,F7,B9F7,B8F7,B8F8,B9F8,B8,B9,F8,F7,B9F7,B8F7,B8F8,B9F8,B8,B9,CXCL8,CXCL10,VEGF,*P0.001；*P0.01（与阳性对照：鼻病毒感染细胞相比）#P0.05；#P0.01；#P0.001；#P0.0001；(vs.布地奈德单药)P0.05；P0.01；P0.001；P0.0001；(vs.福莫特罗单药),布地奈德/福莫特罗联合使用对趋化因子CCL5、CXCL8、CXCL10和血管内皮生长因子（VEGF）的抑制具有协同作用，较单药显著抑制这些炎症因子的释放,体外实验显示：布地奈德/福莫特罗联合使用较单药可显著抑制炎性因子和气道重构因子,SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710,B8,9：布地奈德10-8Mol,10-9MolF7,8：福莫特罗10-7Mol,10-8Mol,布地奈德单药,福莫特罗单药,布地奈德/福莫特罗联合,体外研究，使用正常的和鼻病毒感染（与哮喘相关）的人支气管上皮细胞，评估不同浓度的布地奈德和福莫特罗单药及不同浓度的两药联合治疗对趋化因子CCL5,CXCL10,CXCL8,IL-6和重构相关因子如血管内皮生长因子（VEGF）的影响。,*#,*#,*#,.,ICS+LABA：一石二鸟直击哮喘气道的两个重要病理特征,ICS：抗炎2,LABA：扩张支气管2,GINA2002revised.BarnesPJ,etal.EurRespirJ2002;19(1):182-191,+,协同作用2,.,GINA二十年，确立ICS+LABA在中重度成年哮喘患者中的首选控制药物地位ICSLABA作为中重度成年哮喘首选控制药物的药理基础ICSLABA作为中重度成年哮喘首选控制药物的证据基础,主要内容,.,首先需要明确：白三烯受体拮抗剂等非ICS类药物不能替代ICS,GINA2014revised.,.,2012Cochrane：评估白三烯受体拮抗剂vsICS的疗效,回顾56项研究，共10,005例成人和3,333例儿童轻中度哮喘患者，研究时间4-52周主要疗效指标：至少1次需系统激素治疗的哮喘急性发作的患者例数,ChauhanBF,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2012,Issue5.Art.No.:CD002314.DOI:10.1002/14651858.CD002314.pub3.,.,ICS较白三烯受体拮抗剂与更低的急性发作风险相关,1.至少1次需系统激素治疗的哮喘急性发作的患者,单用LTRAvs单用ICS,51%,2.至少1次需住院治疗的哮喘急性发作的患者,233%,ChauhanBF,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2012,Issue5.Art.No.:CD002314.DOI:10.1002/14651858.CD002314.pub3.,.,ICS较白三烯受体拮抗剂与更好的肺功能改善相关,3.随访4-8周FEV1自基线的改变（L）,-0.12-0.15，-0.08,4.随访12-16周FEV1自基线的改变（L）,-0.12-0.20，-0.04,单用LTRAvs单用ICS,5.随访24-26周FEV1自基线的改变（L）,-0.13-0.22，-0.04,6.随访36-52周FEV1自基线的改变（L）,-0.03-0.07，-0.00,7.任意随访时间的FEV1自基线的改变（L）,-0.11-0.14，-0.08,ChauhanBF,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2012,Issue5.Art.No.:CD002314.DOI:10.1002/14651858.CD002314.pub3.,.,当单独用作哮喘的控制药物时，白三烯受体拮抗剂的效果弱于低剂量的ICS，而且，对于正在应用ICS治疗的患者，用白三烯受体拮抗剂替代ICS会存在哮喘控制不佳的风险。GINA2014附录第32页,基于2012Cochrane等大量证据：指南明确白三烯受体拮抗剂不能替代ICS,GINA2014revised.,.,GINA2014对白三烯受体拮抗剂的明确定位,白三烯受体拮抗剂（LTRA）的疗效不如ICS（证据水平A）LTRA可用于（证据等级B）：部分不能或不愿使用ICS的患者存在不可耐受的ICS副作用的患者同时合并过敏性鼻炎的患者,Leukotrienereceptorantagonists(LTRA)arelesseffectivethanICS(EvidenceA).TheymaybeappropriateforinitialcontrollertreatmentforsomepatientswhoareunableorunwillingtouseICS;forpatientswhoexperienceintolerableside-effectsfromICS;orforpatientswithconcomitantallergicrhinitis(EvidenceB).,GINA2014revised.,.,中重度哮喘患者使用ICS联用LABA？or联用白三烯受体拮抗剂？,.,1997年，里程碑FACET研究横空出世：ICS+LABA协同作用一小步，哮喘控制一大步,PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.,随机、双盲、平行组研究，入选852例哮喘患者，随机给予如下治疗：1.布地奈德100g+安慰剂bid；2.布地奈德100g+福莫特罗12gbid；3.布地奈德400g+安慰剂bid；2.布地奈德400g+福莫特罗12gbid。随访1年，主要终点：严重或轻度哮喘急性发作率（/患者/年）,.,2014最新Cochrane数据回顾性分析：评估ICS+LABAvs.ICS+LTRA的疗效,回顾18项RCT研究，共7208例常规ICS治疗哮喘控制不良的患者，其中16项入选成人和青少年患者（n=6872），2项入选6-17岁儿童（n=336）。评估ICS基础上加用LABA与加用白三烯受体拮抗剂（LTRA）相比的疗效和安全性。主要终点：需全身激素治疗的哮喘急性发作风险。,ChauhanBF,DucharmeFM.CochraneDatabaseofSystematicReviews2014,Issue1.Art.No.:CD003137.DOI:10.1002/14651858.CD003137.pub5.,.,ICS+LABA较ICS+LTRA与需全身激素治疗的哮喘发作风险降低显著相关,ChauhanBF,DucharmeFM.CochraneDatabaseofSystematicReviews2014,Issue1.Art.No.:CD003137.DOI:10.1002/14651858.CD003137.pub5.,13%P=0.03,.,ICS+LABA较ICS+LTRA与多项次要研究终点的改善相关,ICS+LABA较ICS+LTRA显著改善了多项次要研究终点，包括肺功能哮喘症状缓解药使用生活质量ICS+LABA较ICS+LTRA因任意原因停药的风险更低(RR0.84,95%CI0.74to0.96),ChauhanBF,DucharmeFM.CochraneDatabaseofSystematicReviews2014,Issue1.Art.No.:CD003137.DOI:10.1002/14651858.CD003137.pub5.,.,2013真实世界研究：ICS+LABAvs.ICS+LTRA,目的：比较真实世界中，ICS+LABAvs.ICS+LTRA（白三烯抗剂）作为升级治疗的依从性、预后和治疗花费使用1997-2007年间英国哥伦比亚、加拿大的管理数据库，入选12-45岁ICS单药治疗一段时间后，接受ICS+LABA（n=1032）或ICS+LTRA（n=1032）升级治疗的哮喘患者，使用2种分析方法评估预后：意向分析（ITT）-用于固定治疗期2年后；不间断治疗分析（uninterruptedtreatmentanalysis）-用于尽可能长的持续药物治疗者,SadatsafaviM,etal.JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.,.,真实世界研究显示：ICS+LABA较ICS+LTRA与更好的依从性相关,主要依从性终点：治疗天数比例（PDC，proportionofdayscovered）,P0.001,治疗天数比例,SadatsafaviM,etal.JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.,.,ICS+LABA较ICS+LTRA与更低的因哮喘门诊就诊、加用哮喘药物及使用SABA的患者比例相关,患者百分比（%）,P0.01,ITT分析,P0.01,P0.01,SadatsafaviM,etal.JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.,.,2013真实世界研究：ICS+LABA较ICS+LTRA与更低的门诊年服务费相关,SadatsafaviM,etal.JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.,哮喘相关的门诊年服务费,门诊年服务花费（加拿大元）,P=0.02,.,研究者评论,这是第一项使用临床管理数据库，综合调查两种升级治疗策略的依从性、哮喘预后及治疗花费的观察性研究。我们观察到，在真实临床中，ICS+LABA治疗通常较ICS+LTRA与更好的依从性相关。我们同时发现ICS+LABA治疗较ICS+LTRA与更好的哮喘预后相关。,SadatsafaviM,etal.JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.,.,哮喘患者常常共患鼻炎,大部分哮喘患者，包括过敏性或非过敏性哮喘患者，并发鼻炎。10%-40%的过敏性鼻炎患者存在哮喘鼻炎可导致哮喘症状加重，生活质量降低，有时会使哮喘控制不良,GINA2014revised.,.,哮喘伴有过敏性鼻炎患者，局部使用糖皮质激素依然是首选,针对过敏性鼻炎的推荐,InpatientswithseasonalAR,werecommendintranasalglucocorticosteroidsoveroralleukotrienereceptorantagonists(strongrecommendation/low-qualityevidence).季节性过敏性鼻炎患者，推荐鼻内使用糖皮质激素优先于口服白三烯受体拮抗剂（强推荐/低质量证据）InadultswithpersistentAR,wesuggestthatcliniciansdonotadministerandpatientsdonotuseoralleukotrienereceptorantagonists(conditionalrecommendation/high-qualityevidence).成人持续AR患者，推荐医生不要处方且患者不要口服白三烯受拮抗剂（条件推荐/高质量证据）,针对哮喘伴有过敏性鼻炎的推荐,InpatientswithARandasthma,werecommendinhaledglucocorticosteroidsoveroralleukotrienereceptorantagonistsasasinglecontrollingmedicationforasthma(strongrecommendation/moderate-qualityevidence).哮喘伴有过敏性鼻炎患者，使用一种控制药物时，推荐ICS优先于口服白三烯受体拮抗剂（强推荐/中等质量证据）注：鼻内糖皮质激素不用于治疗哮喘症状，但可用于哮喘合并鼻炎患者治疗鼻炎症状,AR：过敏性鼻炎,ARIA2010revised.,.,STEP4,STEP5,STEP3,低剂量ICS/LABA*,中等/高剂量ICS/LABA,GINA2014:明确ICS+LABA在中重度成年哮喘控制药物的首选地位,GINA2014revised.,该推荐适用于成人、青少年和6岁儿童*对于6-11岁儿童，不推荐使用茶碱，且STEP3的首选治疗是中等剂量ICS*对于被处方低剂量布地奈德/福莫特罗或低剂量倍氯米松/福莫特罗作为维持缓解治疗的患者，低剂量ICS/福莫特罗是缓解药物在中国不推荐18岁以下儿童和青少年使用信必可维持、缓解疗法，具体请详见产品说明书。,.,总结,GINA2014明确ICS+LABA在中重度成年哮喘中的首选控制药物地位1药理基础：ICS直击哮喘炎症2,3ICS+LABA联合使用具有协同作用4证据基础：ICS较白三烯受体拮抗剂更好控制哮喘5FACET证实：ICS+LABA协同作用一小步，哮喘控制一大步6真实临床中，ICS+LABA较ICS+LTRA与更好的依从性和哮喘预后相关7,GINA2014revised.DavidE,etal.药理学原理.2009.人民卫生出版社H.P.RANG,etal.RANGANDDALEsPHARMACOLOGY.2010.北京大学医学出版社BarnesPJ,etal.EurRespirJ2002;19(1):182-191ChauhanBF,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2012,Issue5.Art.No.:CD002314.DOI:10.1002/14651858.CD002314.pub3.PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.SadatsafaviM,etal.JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.,.,布地奈德/福莫特罗简明处方资料,Symbicort_V(3)2010-11-22布地奈德/福莫特罗简明处方资料成分本品为复方制剂，其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗。规格（1）80微克/4.5微克/吸，60吸/支（2）160微克/4.5微克/吸，60吸/支适应症1.哮喘本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。2.慢性阻塞性肺病（慢阻肺）针对患有慢阻肺（FEV1预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。用法用量1.哮喘对于本品，有两种使用方法：A维持治疗：本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。B维持、缓解治疗：本品作为日常维持治疗，和按需缓解治疗。A维持治疗成年人（18岁和18岁以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需