《重症肌无力》课件.ppt

第二讲,重症肌无力,内容,重症肌无力的一般知识重症肌无力的胸腺免疫学研究重症肌无力治疗,眼肌型重症肌无力，患儿右眼上睑下垂，新斯的明试验表现,重症肌无力的概念,重症肌无力(MyastheniaGravis,MG)是主要累及神经肌肉接头(NeuroMuscularJunction,NMJ)处突触后膜上乙酰胆碱受体(Acetylcholine,AChR)，主要由乙酰胆碱受体抗体(AcetylcholineReceptor,AChRAb)介导、细胞免疫(Cell-mediatedImmunity,CMI)依赖性、补体参与的自身免疫性疾病(AutoimmuneDisease,AID)。,以骨骼肌为主反复活动后易于疲劳，不易恢复，具有晨轻暮重，发病部位不确定，时轻时重等特点.,临床主要特征,流行病学资料,MG可发生于任何年龄女为男的两倍发病高峰，女为2030岁，男为5070岁。25病人于21岁前起病。,发病机理,神经-肌肉接头处：突触后膜皱褶丧失或减少，突触后膜AChR数目明显减少，突触皱褶中，有抗体和免疫复合物存在肌纤维：散在的肌纤维坏死伴炎性细胞浸润胸腺：胸腺增生，胸腺瘤。,病理,7岁增生型胸腺,19岁增生型胸腺,47岁增生型胸腺,39岁淋巴细胞为主型胸腺瘤,眼肌型：眼睑下垂、复视，眼球运动受限，瞳孔括约肌不受累，双侧眼症状多不对称等；延髓肌型：表情动作困难，示齿无力，咀嚼、进食和咽下困难，饮水呛咳，声音嘶哑或带鼻音，抬头困难，呼吸困难等；脊髓肌型：四肢无力，行走困难等；混合型：上述任两种及以上混合。,肌无力表现,临床分型,改良Osserman分型型：眼肌型，15-20%a型：轻度全身型，30%b型：中度全身型，25%型:重症急进型,15%型：迟发全身型，10%型：为肌无力伴肌萎缩者,外科分型、分期,外科分型、分期的目的：作者为了选择手术适应症及时机、规范围手术期的管理、预测/降低围手术期重症肌无力危象的发生，从而降低危象死亡率。,外科分型,型轻型眼肌型型中型生活可以自理型重型生活不能自理型潜在危象型曾有过闷气或轻度呼吸困难型危象型发生危象,分期,发作期/进展期临床病情在短期内迅速加重/临床病情在稳定一段时间后又加重稳定期/缓解期临床病情在一定时间内缓解或稳定,重症肌无力的早期研究史,1672年ThomasWillis1860年Neurology1880年WilhelmErb、FriedrichJolly1895年myastheniagravis（my:muscle,asthenia:weakness,gravis:severe）MG,MG研究两条平行途径,神经肌肉研究途径19世纪50年代ClaudeBernard马钱子19世纪60年TRFraser毒扁豆1934年5月MaryWalker毒扁豆碱与MG1921年OttoLoewiACh1934年5月，SirHenryDale,MG研究两条平行途径,胸腺研究途径1899年德国HOppenheim和CWeigert1917年美国EBell1939年美国AlfredBlalock1960年IainSimpson猜测MG也是一种自身免疫性疾病；20世纪60年代JacquesMiller和BobGood,MG研究两条途径的融合,1973年利用从电鳗中提纯AChR，通过免疫家兔获得AChRab时，发现这些家兔出现肌无力，用毒扁豆碱治疗症状就消失了；支持胸腺是AChRab产生场所的一个实验是：将MG增生胸腺组织移植给SCID小鼠，在小鼠血清可以持续检测到AChRab，其终板膜AChR数量明显减少证明MG是由AChRab介导而发生的，也证实了Simpson教授的猜测。,AID所必须具备的条件,有针对靶器官上抗原的循环Ab或细胞免疫；免疫应答的靶器官上有特异性抗原；用此种特异性抗原免疫动物可引起免疫应答，及相应的疾病；通过病人或患病动物血液中提纯的Ab或免疫活性细胞，能把此病被动转移给正常的实验动物；免疫治疗有效。,重症肌无力胸腺的免疫学研究,胸腺内AChR的表达MG胸腺细胞异常凋亡研究MG与胸腺基质细胞研究,I、胸腺内AChR的表达,胸腺内AChR的表达胸腺对AChR免疫耐受打破胸腺对AChR免疫耐受的可能机制小结,胸腺内AChR的表达,增生滤泡单细胞悬液中可检测到AChRabAChR亚单位可在胸腺上皮细胞、胸腺细胞及肌样细胞等胸腺内各类细胞表达肌样细胞被认为是胸腺内最重要AChR表达细胞。这些细胞不仅与骨骼肌细胞有相似的表型和功能，而且正常人和MG患者都存在这种细胞,胸腺内AChR的表达,支持胸腺是AChRab产生场所的一个实验证明：胸腺无论在MG自身免疫应答起始阶段还是持续过程中都可能起关键作用,AChR模式图,胸腺对AChR免疫耐受,正常胸腺对AChR存在免疫耐受正常人胸腺表达的AChR因水平低而被胸腺细胞忽视，使AChR反应性T细胞持续存在。,重症肌无力胸腺细胞非神经元型乙酰胆碱系统的研究（详见第三讲）,II、MG胸腺细胞异常凋亡研究,T细胞在胸腺中发育过程：DN细胞DP细胞SP细胞DP细胞在分化为成熟的SP细胞过程中要经历阳性选择和阴性选择推测：MG胸腺细胞异常凋亡可能是MG发生的重要原因,Fas、Bcl-2与MG胸腺细胞凋亡,Fas分子研究通过流式细胞仪分析发现，经抗-Fas单抗处理后，TCRIM/Fashi胸腺细胞死亡率最高，提示胸腺细胞Fas高表达可能与其凋亡有关。在Fas+的胸腺细胞中，MG患者的DP细胞明显低于对照组，而CD4-CD8+细胞则高于对照组。提示MG患者淋巴细胞存在Fas表达异常。最新研究表明：Fas基因存在异常（包括点突变和/或缺失）,MG胸腺细胞凋亡中Fas和Bcl-2的变化,Bcl-2的变化研究Bcl-2分子可通过抵抗多种形式细胞死亡而延长细胞寿命。在淋巴细胞成熟及建立正常免疫系统过程，Bcl-2表达呈阶段性变化。在MG病人胸腺组织中，Bcl-2的表达普遍增加，明显高于对照。提示增生胸腺中Bcl-2的表达上调。,III、MG与胸腺基质细胞研究,胸腺基质细胞（TSC）的组成及功能胸腺基质细胞由上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等组成。胸腺基质细胞对胸腺细胞分化过程中MHC限制性的形成、抗原受体表达以及T细胞功能亚群的形成起着决定性作用。,MG与胸腺基质细胞研究,胸腺基质细胞与MGMG患者皮质层缩小与髓质层生发中心出现和增多呈显著性负相关，而皮质上皮细胞萎缩与皮质胸腺细胞消失呈明显正相关。表明皮质上皮细胞与MG密切相关。树突状细胞在滤泡性增生时,胸腺内分布的发生改变，而在无滤泡性增生时,胸腺内的DCs数量发生可明显变化。提示胸腺内DCs参与MG的发病。,MG与胸腺基