转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略

.,如何制定mCRC姑息治疗策略,仅供医学专业人士参考,.,整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS,1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004;3.Rothenberg,etal.JCO20034.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Cunningham,etal.NEJM2004;6.VanCutsem,etal.NEJM20097.VanCutsem,etal.JCO2007;8.VanCutsem,etal,JCO2012;9.Grothey,VanCutsem,etal.Lancet2012,.,整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物,.,2016ESMO最新分组：根据患者的体能状态和治疗目标,.,mCRC患者的姑息治疗一线治疗选择,.,ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素,毒性灵活性生活质量/患者偏好社会经济因素,患者特征,治疗特征,肿瘤特征,年龄体力状态器官功能合并症,临床表现/肿瘤负荷/肿瘤部位RAS突变状态BRAF突变状态,.,患者特征不同患者给予不同治疗强度,三药治疗靶向诱导+维持,单药治疗靶向,治疗强度,患者特征,.,肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择,准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRAS,RAS检测,不同分子分型指导不同靶向药物选择,RASWT47%,RASMT46%,BRAFMT7%,贝伐珠单抗/西妥昔单抗,31.2m,32m,（80405OS相当）,贝伐珠单抗,高强度治疗,Sorich,etal.AnnOncol2014,随机研究中5,000患者的荟萃分析KRAS：WT58%RAS：WT47%,.,右半结肠,左半结肠,肿瘤特征不同肿瘤部位生物学特征不同,回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型;MSI,微卫星不稳定性;TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;,1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300308,右半40%,左半60%,.,2016ASCO80405肿瘤部位作为疗效预测因子的研究分析,Tumourlocation:Aprognosticmarker?Apredictivemarker?,.,与单纯化疗相比，无论原发部位，化疗联合贝伐珠单抗单纯化疗,AVF2107g,NO16966,JNCIJNatlCancerInst(2015)107(3):dju427,未接受过治疗的转移性结直肠癌患者,IFL推注+安慰剂(n=411),IFL推注+贝伐珠单抗(n=402),贝伐珠单抗的使用相比单纯化疗对于所有人群都有疗效获益,交互分析显示：贝伐珠单抗的使用与肿瘤部位没有相关性,XELOX+安慰剂n=350,FOLFOX4+安慰剂n=351,XELOX+贝伐珠单抗n=350,FOLFOX4+贝伐珠单抗n=349,XELOX(n=317),FOLFOX4(n=317),.,(K)RASWT右半结肠癌：贝伐珠单抗有优势,1,HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).2,VenookAP,etal.2016ASCOAbstract35043,HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)4、VenookA,etal.Presentedat2016ESMO.,CALGB80405(RASWT)4,RASWT右半单纯化疗中位OS15个月左右5,.,CALGB80405(RASWT)4,(K)RASWT左半结肠癌：两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势,(K)RASWT左半单纯化疗中位OS20个月左右3,药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征,1,HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).2,VenookAP,etal.2016ASCOAbstract35044、VenookA,etal.Presentedat2016ESMO.,P=0.004,P=0.01,无p值,.,左右半结直肠癌预后：在RAS野生型晚期结直肠癌中，肿瘤位置和预后相关，左半结直肠的预后比右半结肠癌预后好但多因素分析下，肿瘤部位并不是OS的独立预后因素，右半结肠癌更有可能伴随预后差的相关的基因遗传特征左右半结直肠癌治疗选择：在肿瘤部位亚组分析中，一线使用西妥昔单抗或者贝伐单抗有不同的治疗效果；肿瘤部位是考虑如何选择靶向治疗的因素之一分析生物标本可以让我们识别更精准的生物标志物来替代肿瘤原发部位去实现个体化治疗,肿瘤特征不同肿瘤部位对预后、治疗影响,.,2017年NCCN指南更新-EGFR抑制剂限于RAS野生型左半,.,BRAF突变,DiNicolantonioFetal.JClinOncol,2008:26:5705-5712;YardenY,etalNatRes,2001;2；127-137；ArtaleSetal.JClinOncol.2008;26:4217-4219,.,CRYSTAL研究：BRAF突变对治疗及预后的影响,VanCutsemE,etal,NEnglJMed2009;360:1408-17,.,FIRE3研究：BRAF突变人群PFS、OS和ORR结果,StintzingS,etal.2014ASCOGI.Abstract445,.,BRAF突变型患者的OS获益劣于野生型患者,Seligmann,etal.ASCO2015,.,氟尿嘧啶类药物+贝伐珠单抗双药化疗(FOLFOX,XELOXorFOLFIRI)+贝伐珠单抗双药化疗(FOLFOXorFOLFIRI)+抗EGFR抗体三药化疗(FOLFOXIRI)+贝伐珠单抗,低强度,高强度,预后差的患者应给予最强的治疗方案,BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案,.,TRIBE研究:三药化疗联合贝伐珠单抗,Loupakisetal,NEngJMed2014,.,Loupakis,etal.ASCO2015,*交互的P值,TRIBE研究:BRAFMT患者接受三药化疗联合贝伐珠单抗是可选择的方案,.,mCRC患者的一线姑息治疗决策,.,综合三大特征，贝伐珠单抗一线治疗能为更多mCRC患者带来治疗获益,贝伐珠单抗耐受性更佳PAP项目大幅降低患者经济负担,RAS野生型人群中，贝伐珠单抗和西妥昔单抗疗效相当基于目前的检测，左右半疗效差异背后的原因是分子事件目前的检测条件下肿瘤部位是重要的考量因素,贝伐珠单抗用于老年患者同样获益且安全性良好,患者特征,治疗特征,肿瘤特征,.,不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：生存时间与生活质量的双重获益,患者接受系统治疗的时间延长：更多的毒性反应住院时间延长费用增加大多数mCRC是相对惰性的肿瘤允许低强度或者间歇治疗最少的治疗控制肿瘤,治疗模式的改变,.,持续治疗continuoustreatment：持续标准化疗或联合靶向药物，直到疾病进展或毒性反应不耐受维持治疗maintenacnetreatment：一线治疗一段时间后，达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，采用低强度、低毒性的药物持续治疗。以达到延长患者的PFS、减少不良反应、延缓肿瘤相关症状的复发时间和提高患者生活质量间歇治疗intermittenttreatment：标准治疗中达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时完全停止化疗,三种治疗模式及定义,.,三种治疗模式的比较,维持治疗vs持续治疗：OPTIMOX1CONcePTMACRO-2NORDICVII间断治疗vs持续治疗:MRC-COIN：持续vs间歇GISCAD：持续vs间歇MRCCR06：持续vs间歇间断治疗vs维持治疗:OPTIMOX2：维持vs间断CAIROIII：维持vs间断AIO0207：维持vs间断,结果基本一致：维持治疗不劣于持续治疗,间歇治疗不劣于持续治疗,维持治疗PFS优于间断治疗,总体而言：不同策略OS无明显差异，但一线策略的肿瘤控制时间和毒副反应有差异,.,三种治疗模式比较,ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-33.,CFI并非适合大多数mCRC患者的治疗策略OPTIMOX研究的启示维持治疗：预后差的高危患者CFI：预后好的低危患者能拥有3个月的CFI患者仅22%，且基线难以预测获益人群维持治疗可能是适合多数患者的一种治疗策略，日益获认可,指南：与持续治疗和间断治疗相比，一线治疗后的维持治疗对于mCRC患者是非常必要的，是适合多数患者的一种治疗策略,.,Publishedonline2016Jan14.,转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识,维持治疗得到各大指南一致推荐,2015ESMOGuideline,.,一线治疗治疗反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的mCRC患者，适合采用维持治疗一般化疗23个月，大多数患者会获得最佳疗效，46个月后部分患者因神经毒性、骨髓抑制等不良反应需停止标准化疗。指南中建议的一线治疗时长为36个月。NCCN强烈建议在使用FOLFOX或CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂）化疗3个月后停止奥沙利铂，如果出现不可接受的神经毒性则应更早停止，继续维持方案中其他药物治疗直至肿瘤进展，已经出现神经毒性的患者不应再使用奥沙利铂，直至神经毒性接近消失。诱导化疗时间过短，对患者可能造成不利影响,适合维持治疗的人群及诱导化疗时间,.,贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFS,.,OS亚组分析,贝伐珠单抗维持治疗的优势人群CAIRO3,RAS/BRAF状态,CR/PR、同时性转移/原发灶切除患者的获益可能最大RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他滨-贝伐珠单抗维持治疗较观察显著改善PFS2/OS,.,*自随机起；A=安维汀；C=卡培他滨；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他滨；O=观察,维持治疗的方案化疗药物和靶向药物联合维持治疗含贝伐珠单抗的维持治疗,对于化疗和靶向药物联合治疗有效的mCRC患者，推荐选用毒性较低的化疗（氟尿嘧啶类）和靶向药物维持治疗。其中FU类+贝伐珠单抗维持治疗的证据最为明确,.,mCRC患者的二线治疗选择,.,抗血管生成治疗跨线/二线应用显示出一致的OS获益,1.VanCutsem,etal.JCO2012.2.Bennouna,etal.LancetOncol20133.2015ASCOGIAbstract512,.,SPIRITT研究：二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点：PFS次要终点：缓解率,缓解持续时间,至进展时间,至缓解时间,疾病控制率,总生存,HR=1.01（0.68-1.50）,HR=1.06（0.75-1.49）,02468101214161820222426283032,048121620242832364044485256,.,Prodige18：二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点：4个月PFS次要终点：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活质量(EORTCQLQ-C30标准),1:1,组织学或细胞学确认为结肠腺癌,*CT:FOLFIRIormFOLFOX6,crossover,.,mCRC患者的三线治疗选择,.,BOND研究：西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗,主要研究终点:ORR,CunninghamD,etal.NEnglJMed2004;351:337345,79.4%的患者接受过2次以上治疗,.,Grotheyetal，Lancet2013;381:30312,*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型),CORRECT研究：瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC,.,2016ASCO：MSI-H肿瘤中的PD-1阻断(Nivolumab+/-ipilimumab),.,初始不可切除mCRC整体治疗策略选择,1L,2L,3L/4L,RASMT,RASWT,原发灶右半结肠,原发灶左半结肠,其他治疗,CT+贝伐珠单抗,CT+贝伐珠单