乳腺癌的内分泌治疗

乳腺癌的内分泌治疗,何贤纪念医院乳腺外科,乳腺癌的流行病学,乳腺癌是妇女最常见恶性肿瘤之一，在许多国家的发病率高居女性癌瘤的首位，也是女性癌死亡的主要原因，严重威胁着妇女的健康和生命。西方国家，大约每10名妇女中就有一人在其一生中会发生乳腺癌，且发病率呈逐年上升趋势。,临床分期亚临床微小转移灶的概念,乳腺癌是原发于乳腺的恶性肿瘤，早期乳腺癌(I期和II期)局限在乳腺导管内，随着肿瘤的生长，肿瘤细胞可以发生远处转移，发展成为晚期乳腺癌(IV期)。乳腺癌按原发癌瘤大小、与皮肤粘连与否以及腋窝淋巴结和锁骨上淋巴结转移和远处转移情况可分为四期。I-III期均无远处转移，IV期是指有锁骨上淋巴结转移或远处转移的所有晚期乳腺癌。,乳腺癌的治疗现状局部/全身性治疗的区别,综合治疗是基本策略，包括手术，放疗，化疗和内分泌治疗，以及单克隆抗体治疗。早期乳腺癌(EBC)可通过根治性手术加辅助放疗和化疗/内分泌治疗而达到治愈。晚期乳腺癌(ABC)不能通过传统的方法治愈，平均能再生存3年。在这期间，她们大部分时间都要住院接受综合治疗，其生活质量完全依赖于治疗效果。乳腺癌的治疗对个人，社会和健康服务都有着非常重要的影响。,乳腺癌的全身治疗为什么需要全身性治疗？,乳腺癌是一种全身性疾病，即便是局限期病人也可能存在着微小转移灶，因此除了少数极早期的病人，几乎所有阶段的病人都需要接受全身治疗。在早期乳腺癌治疗中，全身治疗一般作为辅助疗法，其作用为：消灭亚临床微小转移癌灶尽可能地阻止微小转移。晚期乳癌是不可治愈的，全身治疗作为姑息性治疗的主要手段，其目标不是根除转移，而是姑息症状和高质量地延长生存：阻止病情恶化改善症状尽可能减小癌症对患者生活质量的负面影响,内分泌疗法与化学疗法的比较,全身治疗主要包括化学治疗和内分泌治疗化学疗法(简称化疗)应用细胞毒药物破坏癌细胞的生长和分裂，并最终将其杀灭。内分泌疗法是通过各种方法或药物消除或阻断雌激素的作用来抑制肿瘤细胞生长。,内分泌治疗与联合化疗的比较,治疗方法总有效率显效时间中数缓解期毒性内分泌30-40%2-3月12-16月较小联合化疗50-70%1.5-2月8-12月较大,内分泌疗法的合理性和局限性,内分泌治疗的合理性：内分泌药物通过控制影响肿瘤生长的雌激素，抑制肿瘤的生长，对正常组织细胞没有影响，或者很轻，因而临床应用病人不良反应轻，耐受性好。化疗降低人体的自身防御系统。化疗只能干预那些正在进行分裂的细胞的生长，而内分泌疗法不受此局限，在靶细胞的任何时期都能起作用。内分泌治疗的局限性：尽管多数患者对内分泌疗法有很好的耐受性，但不是所有乳腺癌患者都适合内分泌治疗，原因之一在于并非所有肿瘤的生长都依赖于雌激素，只有HR+的病人才有效。,雌激素的产生与作用,Premenopausaloestrogenproduction,LHRH(hypothalamus),Gonadotrophins(FSH+LH),ACTH,Adrenalglands,Pituitarygland,Oestrogens,AndrogensOestrogens,Peripheralconversion(aromataseenzyme),Ovary,ACTH,adrenocorticotrophichormone;FSH,folliclestimulatinghormone;LH,luteinisinghormone;LHRH,LH-releasinghormone,ZOLADEXZOLADEX+NOLVADEX,Postmenopausaloestrogenproduction,GnRH(hypothalamus),ACTH,Adrenalglands,Pituitarygland,AndrogensOestrogens,Peripheralconversion(aromataseenzyme),Anastrozole,ACTH,adrenocorticotrophichormone;LHRH,luteinisinghormone-releasinghormone,激素受体与肿瘤,人体的许多器官如生殖道、泌尿道心血管、骨组织、大脑、乳腺等都存在着雌激素受体(ER)，雌激素作用最重要的两个靶器官是子宫和乳腺。约有50-60乳腺癌为雌激素受体阳性(ER十)，约40-50为孕酮受体阳性(PR十)，ER-而PR+的肿瘤很少，总的乳腺癌中约72为激素受体阳性。ER状态因年龄而异，绝经后乳腺癌患者，ER+的可能性大。ER十或PR十状态已经成为选择内分泌治疗最重要的根据，是常规临床检查手段，肿瘤中ER十细胞数越多，内分泌疗法越有效。,ER的发现于70年代，根据ER状态确定内分泌治疗的与否和方案是内分泌治疗史上最重要的事件。,雌激素对乳腺的作用,雌激素与细胞内ER结合，通过所谓自分泌环增加TGF-(转化生长因子)的生成，减少TGF-（生长抑制因子），刺激正常乳腺组织，调控乳腺细胞的增殖或静止。这些细胞因子能够通过各自在细胞膜上的受体，发动或停止乳腺细胞进入细胞周期。，,许多流行病学和临床研究证实雌激素与乳腺癌的发生密切相关，而且雌激素是唯一在活体实验中证实可以促进人类乳腺癌细胞有丝分裂的激素，它可以刺激乳腺癌细胞的生长，缺乏雌激素时肿瘤会萎缩，因此乳腺癌为激素依赖型肿瘤。消除雌激素或抑制其作用成为治疗激素依赖型乳腺癌的主要任务。,雌激素+ER复合物,TGF-TGF-,乳腺细胞的增殖或静止,雌激素抗肿瘤作用机理,雌激素与乳腺组织或肿瘤细胞中的ER结合，形成激素受体复合物，通过对TGF-/TGF-的调节，提高细胞分裂速度从而促进细胞生长。乳腺细胞生长过快，细胞分裂过程中可能产生的受损DNA没有足够的时间修复，错误的DNA有可能成为稳定遗传的基因，进而导致乳腺癌的发生。因此，雌激素通过与受体结合促进细胞生长而增加了乳腺癌发生的机率，并且对肿瘤的生长起促进作用。,激素受体的状态及对内分泌治疗的反应,原发乳腺癌患者ER+者大约60%-72，其含量在绝经后妇女中高于绝经前，雌激素受体阳性者半数以上内分泌有效，有效率约56，受体阴性者的有效率只有510。雌激素和孕激素受体都为阳性者有效率更高，因而对所有乳腺癌病人应该常规检测雌激素和孕激素受体。,乳癌组织ER水平与治疗结果的关系,EffectsofTAMfor5yrAccordingtoERLevel(Lancet1998EBCTCG)-ERLevelReductioninReductioninannualoddsannualoddsofrecurrence(%)ofdeath(%)-poor(20fmol)6+/-113+/-11unknown37+/-821+/-9positive50+/-428+/-510-99fmol/mg43+/-523+/-6100fmol/mg60+/-636+/-7,影响内分泌治疗效果的其他因素,CerbB2高表达的病人TAM疗效不如芳香化酶抑制剂。Cyclin异常表达的患者对孕激素治疗耐药,内分泌治疗药物,ER拮抗剂-他莫昔芬,他莫昔芬（Tamoxifen,三苯氧胺，TAM）是非甾体类雌激素-抗雌激素类药，现在又称做选择性ER调节剂。对一些组织（乳腺）有抗雌激素作用，而对另外一些组织（骨骼，心脏）有雌激素样作用。临床应用已有30年，现在是ER+所有分期乳腺癌内分泌治疗的选择，近来批准在乳腺癌高危人群的预防性治疗。作用机制：体内与雌激素竞争肿瘤细胞内的ER受体，使自分泌因子TGF-减少和TGF-增加，使增殖中的肿瘤细胞停止在G1期，达到控制肿瘤的作用。另一方面由于其具有类雌激素作用，刺激子宫内膜增生。,他莫昔芬治疗转移性乳腺癌（ABC）,对5000ABC患者进行治疗的86项临床试验中，TAM的总有效率达34，另有19的患者达到病情稳定疗效能够持续11个月到两年。其他内分泌治疗后出现肿瘤复发的患者，再用TAM治疗对超过半数的患者有效。绝经前30-40%，绝经后40-60%,他莫昔芬辅助治疗早期乳腺癌（EBC）,1.对30000名早期乳腺癌患者进行meta分析，病情复发或死亡的概率大大降低。术后辅助提高治愈率15%。2.研究还显示服用5年TAM能减少50%对侧乳腺癌的发生。美国FDA1998年批准了这个适应症。3.正在进行的ATTOM和ATLAS两项研究比较了TAM5年和更长时间疗效的差别，其结果有可能回答这个问题。,他莫昔芬对乳腺癌高危女性的预防治疗,NSABPstudy：13388例。试验设计：TAMvsPlacebo入组条件：60岁或35-59岁有以下因素一级亲属乳腺癌数目，受体，良性乳腺疾病活检结果：随访47.7个月统计学分析就已经显示TAM有预防作用。,NSABPP1results-invasivebreastcancercasesbyagegroup,FisheretalJNCI90:1371,1998,No.ofinvasivebreastcancers,PlaceboTamoxifen,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,Total,35-49,50-59,60+,20,57,25,50,38,68,89,175,45%,50%,55%,Agegroup,%riskreduction,他莫昔芬,药代动力学：口服快速吸收，4-6周达到稳态血药浓度。血浆半衰期7天。用法：10mg，每日2次是常用方案，也有10mg,每日3次，或20mg，每日2次。服药时间：通常推荐服用5年。有关5年和更长时间的对照临床研究正在进行中。,长期应用他莫昔芬的不良反应,抗雌激素作用潮热骨质疏松动脉硬化,雌激素样作用血栓性疾病子宫内摸增生肝癌？,其他ER拮抗剂,法乐通（Toremifen）化学结构与TAM相似，作用机理和不良反应也相似，与TAM有交叉抗药性。有效率与TAM相同，用于TAM的替代治疗，60mg-120mg/mg，口服，每日1次。Reloxifene选择性ER调节剂（SERMs）一种更具选择性的抗雌激素药，没有TAM的子宫内膜作用。用于骨质疏松的预防，正在进行此药对乳腺癌的预防作用临床研究。屈洛昔芬（Doloxifene,DRL）新型非甾体类雌激素-抗雌激素类药，多中心临床协作研究并未显示出优于TAM。,ER下调剂,孕激素,孕激素的主要作用有：抑制ACTH的产生，从而抑制肾上腺雄激素的生物合成；抑制LH和FSH的产生，阻断其作用于卵巢和其他腺体雌激素的产生其他作用也有助于治疗：减少ER十细胞的比例，降低肿瘤细胞对雌激素的敏感性体外试验显示孕激素可以干扰自分泌生长因子及其受体醋酸甲地孕酮可能具有直接的细胞毒作用,孕激素,甲孕酮（甲羟孕酮，安宫黄体酮，Provera,MPA）,与孕酮，睾丸酮和皮质激素受体结合，减少雌激素的生成。每日1-2次口服或肌肉注射500-1000mg，10日后剂量减至每日250-500mg。甲地孕酮（Magace,MA）作用机制与甲孕酮相同，每日口服160mg。主要不良反应是孕激素样反应：乳房疼痛，阴道出血，闭经等。长期应用有水钠潴留，柯兴氏综合征。这些副作用会严重损害患者的生活质量。有凝血疾病，高钙血症和肝功能障碍的病人慎用。在临床研究中，三分之一的患者孕激素治疗有效。,LHRH-A,促黄体激素释放激素衍生物通过负反馈机制抑制垂体分泌LH和FSH，降低雌激素水平到绝经后水平。主要用于绝经前转移性乳癌，也有用于早期乳癌术后辅助治疗的研究。与手术和放疗比较，药物去势是可逆性的，年轻的病人停药后可以恢复月经。,LHRH-A,戈舍瑞林（Goserelin，Zoladex,诺雷得）长效注射剂，3.6mg，每四周深部肌肉注射一次。亮丙瑞林（Leuprodlin）长效注射剂，3.7mg，每四周深部肌肉注射一次。有效的病人可以连续给药数年。,诺雷得的化学结构,Zoladex,LHRH,粗键显示不同之处,Ser(But),Azgly,Zoladex的使用,BlameyRW,etal.EurJCancer1992;28A,4/5:81014.,Zoladex3.6mg用于绝经前进展期乳腺癌:II期临床试验,资料来源于29个II期临床试验(n=228可评估病例)CR/PR=36.4%中位反应间期=44周中位缓解间期=22周耐受性好，未出现因不良反应退出抑制雌激素的药理作用是常见的,面部潮红(75.9%)and性欲减退(47.4%),1640pre-/perimenopausalpatients50years,withnode+ve,hormonereceptor+ve/-veearlybreastcancer,CMF6cycles,Goserelin2years,Surgery,ZEBRA(ZoladexTMEarlyBreastCancerResearchAssociation),DFS(years),Proportionaliveandfreeofdisease,Jonatetal2002JCOinpress,ER,oestrogenreceptor,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Goserelin,CMF,n=1189Events=487HR=1.01;95%CI0.84,1.20;p=0.94,ZEBRAdisease-freesurvivalinER+vepatients,芳香化酶抑制剂,简介,新一代的选择性芳香化酶抑制剂（Anastrorole，Letrorole,Exemestane）是治疗绝经后雌激素依赖性乳腺癌有效的药物，而且很少产生副作用。芳香化酶抑制剂（AIs）抑制芳香化酶的活性，减少绝经后病人循环中的雌激素和贮存的雌激素（即硫酸雌酮），还可降低肿瘤自身分泌的雌激素，达到治疗乳腺癌的目的。新的AIs凭借其高效性和良好的耐受性，可与他莫昔芬相媲美。临床试验证明他们甚至比他莫昔芬更有效并容易耐受。目前不但用于转移性乳腺癌，在早期乳腺癌的辅助治疗中也显示了良好的疗效，也有许多预防性研究正在进行中。,氨鲁米特（AminoglutethimideAG）,作用机制：非选择性非甾体类AIs，通过抑制卵巢以外组织中的芳香化酶活性，降低血中雌激素水平。因为对肾上腺其他激素分泌有影响，需要皮质激素补充治疗。适应症：转移性乳癌，绝经后HR阳性/不明，二线治疗有效率32%用法：250mg/每日开始，第4周达到500-1000mg。同时服用氢化考的松20-40mg。不良反应：嗜睡，皮疹等,福美坦（Formestan,Lentaron,兰他隆）,作用机制：选择性，甾体类AI抑制剂，降低雌激素水平适应症：同氨鲁米特用法：250mg深部肌肉注射，两周一次。不良反应：注射部位疼痛，硬结，面部潮红。,来曲唑（Letrorole,弗隆,芙瑞）瑞宁得（AnastrozoleAremidex）,是一类口服、非甾体类竞争性芳香化酶抑制剂。具有方便的口服给药途径，具有良好的耐受性治疗绝经后的晚期乳腺癌患者的疗效优于他莫昔芬。广泛用于病情复发转移时的姑息性治疗，已可用于绝经后早期乳腺癌的辅助治疗。,Projectedcontralateralbreastcancerriskreduction,0,10,20,30,40,50,60,70,Control,Tamoxifen,Anastrozole,Numberofcontralateralevents,n=61,n=33,n=14,ATACresultsindicate77%reduction,ExpectednumberinEBCpatientsnottreatedwithtamoxifen,ATACresultsindicate46%reduction*,Protocol025StudyDesign:Letrozolevs.TamoxifenasFirst-LineTherapy,Survivalfollow-up,Studypopulation:Postmenopausal;locallyadvancedorlocoregionallyrecurrentormetastaticbreastcancer;ERand/orPgRpositiveorunknown,Letrozole2.5mgod,Tamoxifen20mgod,Letrozole2.5mgod,Tamoxifen20mgod,OptionalCrossover,Mouridsenetal.JClinOncol.2001;19:2596.,CorePhaseDouble-Blind(randomized),ExtensionPhaseDouble-Blind(notrandomized),Letrozolen=453,Tamoxifenn=454,PValue,HazardRatio(95%CI),Progression79%85%0.72TTP(median)9.4mo6.0mo(0.620.83)0.0001Failure89%94%0.73TTF(median)9.0mo5.7mo(0.640.84)0.0001,*Mediandurationoffollow-upwas32months.,FemaraSuperiortoTamoxifeninTTPandTTF(UpdateSeptember2001*),FemaraSuperiortoTamoxifeninORRandClinicalBenefitRate,