中枢神经系统退行性疾病

中枢神经系统退行性疾病药,DrugsusedforCentralNervousSystemDegenerativeDisorders,概述,指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。帕金森病（Parkinsonsdisease,PD）阿尔茨海默病（Alzheimersdisease,AD）亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophiclateralsclerosis，ALS）,概述,发病机制：尚不清楚。假说：兴奋毒性(excitotoxicity)细胞凋亡(apotosis)氧化应激(oxidativestress),某些原因兴奋性递质谷氨酸释放（+）电压依赖性钙通道，Ca2+大量内流钙超负荷细胞死亡,神经兴奋毒性假说,生长因子缺乏基因转录改变“细胞凋亡蛋白”被激活细胞死亡,神经细胞凋亡假说,氧化应激学说细胞线粒体氧化磷酸化氧自由基过多攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA细胞死亡,概述,发病率逐年上升。严重影响人类健康和生活质量。治疗效果还难以令人满意。除帕金森病患者通过合理用药可延长其寿命改善其生活质量外，其余疾病的治疗效果不佳。,第一节抗帕金森病药,概述,帕金森病(Parkinsonsdisease，PD)定义：又称震颤麻痹，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。由英国人JParkinson首先描述，故名。,概述,典型症状：静止性震颤：“搓丸样”动作。肌肉强直：屈肌与伸肌张力同时增高。运动迟缓和姿势步态异常：“小写症”、“面具脸”、“慌张步态”记忆障碍和痴呆症状。晚期全身僵硬，卧床不起。PD本身并不危及生命，往往死于肺炎等并发症,概述,分类帕金森病：原发性，病因不清楚。帕金森综合征：继发性，病因明确。（动脉硬化性、脑炎后遗症、化学药物中毒性）发病率：较高65岁以上人群患病率为1。4月11日世界帕金森日,概述：帕金森病（PD）,发病机制：多巴胺缺失学说,锥体外系功能及药物作用原理,黑质,纹状体,（尾核、壳核）,DA-R,DA能N元（抑制性N元）,抑制作用,M-R,胆碱能N元（兴奋性N元）,兴奋作用,脊髓前角运动神经元,ACh,DA,维持肌张力协调,相互调节动态平衡维持机体锥体外系正常运动功能,乙酰胆碱,多巴胺,乙酰胆碱,多巴胺,健康,帕金森病,治疗：药物治疗手术治疗转基因疗法,概述：帕金森病（PD）,概述,药物治疗思路：增强中枢DA神经功能阻断中枢胆碱受体药物分类：拟多巴胺药中枢抗胆碱药,一、拟多巴胺药,多巴胺的前体药：左旋多巴左旋多巴的增效药：卡比多巴选择性单胺氧化酶抑制剂：司立吉林多巴胺能神经递质促释药：金刚烷胺中枢多巴胺受体激动药：溴隐亭,1.左旋多巴及其增强药,左旋多巴（levodopa,L-dopa）,左旋酪氨酸,羟化酶,脱羧酶,多巴胺,左旋多巴,多巴胺,BBB,1.左旋多巴及其增强药,左旋多巴（levodopa,L-dopa）,脱羧酶,多巴胺,左旋多巴,左旋多巴（L-dopa）,左旋多巴,多巴胺,BBB,补充多巴胺的不足,脱羧酶,多巴胺,外周脱羧形成的多巴胺产生什么作用？,纹状体,首过消除明显,脱羧酶,左旋多巴临床应用,治疗各类型PD病人,PD药物治疗的金标准改善运动障碍和肌肉强直，然后改善震颤改善步态不协调、面部无表情和流涎提高思维能力和情绪反应对痴呆症状不易改善,起效慢对轻症及年轻患者疗效较好吩噻嗪类药物所致锥体外系症状无效治疗效果有较大的个体差异,左旋多巴不良反应,不良反应早期反应：外周不良反应胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐。心血管反应：直立性低血压、心率失常。长期反应：中枢不良反应异常不随意运动：面舌抽搐、怪相、摇头等。开关现象：精神症状：幻觉、妄想、躁狂等。用氯氮平治疗,左旋多巴,药物相互作用VitB6是外周脱羧酶的辅酶，可使外周DA生产增多，副作用加重。抗精神病药可以阻断DA受体，出现药源性PD，对抗L-DOPA的疗效。利血平可耗竭中枢DA，出现药源性PD，对抗L-DOPA的疗效。,卡比多巴Carbidopa,抑制左旋芳香氨基酸脱羧酶作用不能通过血脑屏障而进入脑L-dopa增效药,单用无效卡比多巴+左旋多巴：增强疗效减轻左旋多巴的外周副作用减少了左旋多巴的最适剂量能使左旋多巴更快地达到有效剂量,司立吉林Selegiline,选择性极高的MAO-B抑制剂抑制纹状体中多巴胺的降解抗氧化剂，保护黑质多巴胺神经元增加左旋多巴的作用,金刚烷胺,促多巴胺释放药促进DA神经末梢释放多巴胺较少神经元对DA的重摄取增强左旋多巴作用,溴隐亭、培高利特,多巴胺受体激动剂激动多巴胺受体，亚型选择性较低用于不能耐受左旋多巴的患者对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征有效,COMT抑制剂,托卡朋、恩卡朋左旋多巴,多巴脱羧酶,COMT,多巴胺,3-氧甲基多巴,卡比多巴,托卡朋,中枢抗胆碱药,苯海索（benzhexol）机制：阻断中枢胆碱受体特点：对轻症患者疗效好；对震颤疗效好，对僵直、运动迟缓疗效差；对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征有效。疗效：不及左旋多巴，合用可增强疗效。,第二节治疗阿尔茨海默病药,概述,阿尔茨海默氏病(Alzheimersdisease,AD)定义：AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征：大脑萎缩脑组织内老年斑、神经元纤维缠结神经元丢失（ACh）,概述,表现：隐袭起病早期：记忆障碍、认知障碍。晚期：人格障碍、精神症状。发病机制：普遍认为中枢胆碱能不足。治疗方法：增强中枢胆碱能神经功能；其他；,概述,治疗药物：胆碱酯酶抑制药：他克林、石杉碱甲、加兰他敏艾斯能、加兰他敏、多奈哌齐M受体激动药：占诺美林、米拉美林NMDA受体拮抗剂：美金刚其他：神经因子增强药、代谢激活药,他克林（tacrine）药理作用及作用机制可逆性中枢胆碱酯酶(AChE)抑制药。促进ACh释放。还可激动M型受体和N型受体。间接通过多巴胺能、血清素能、生长抑素能神经系统发挥作用。,一、胆碱酯酶抑制药,他克林（tacrine）不良反应主要不良反应：肝毒性（25%）其他：尿频，多汗，眩晕，皮疹等。,一、胆碱酯酶抑制药,加兰他敏：对神经元中的AChE有高度选择性。疗效与他克林相当。没有肝毒性。可能成为AD治疗的首选药,一、胆碱酯酶抑制药,二、M受体激动药,占诺美林xanomeline选择性M1受体激动剂明显改善患者的认知功能和动作行为米拉美林milamelineM1和M2亲和力相同,三、NMDA受体拮抗剂,美金刚mem