人工合成抗菌药物PPT课件.ppt

.,1,第四十三章人工合成抗菌药,.,2,第一节喹诺酮类药物(quinolones),.,3,第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代氟喹诺酮类,一、药物发展史,.,4,第三代氟喹诺酮类,诺氟沙星(norfloxacin氟哌酸)环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin氟嗪酸)依诺沙星(enoxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin）左氧氟沙星(levofloxacin),.,5,(1)抗菌谱广：G-(绿脓),G+(金菌),结核,支原体,衣原体,厌氧菌(2)无交叉耐药性(自身和与其它)(3)口服吸收良好,体内分布广组织浓度高,半衰期长,血浆蛋白结合率低,尿中浓度高(4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、前列腺、淋病及骨、关节、皮肤、软组织感染(5)不良反应少:恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕.,二、氟喹酮共同特性,.,6,三、抗菌作用机制1抑制DNA螺旋酶,阻碍DNA合成而导致细菌死亡.因氟喹诺酮可与DNA双链中非配对碱基结合,抑制DNA螺旋酶A亚单位,使DNA超螺旋结构不能封口,DNA单链暴露.导致mDNA与蛋白合失控,细菌死亡.2抑制拓扑异构酶IV,形成,正超螺旋,DNA断裂,（-）,A,B,C,D,封闭,负超螺旋,（-）,1.与DNA回旋酶A亚基结合G(-),抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成，导致细菌死亡,作用机制,.,8,2.与拓扑异构酶IVG(+),解环连,.,9,四、细菌耐药机制(基因突变)(1)细菌DNA螺旋酶改变(2)细菌细胞膜孔蛋白通道改变(3)胞浆膜上形成特殊的转运通道药物泵出增多,.,10,口服吸收较好，血药浓度较高t1/2较长，3.57h血浆蛋白结合率低体内分布广，主要经肝代谢，肾排泄差异较大,五、体内过程,.,11,六、临床用途1泌尿道感染前列腺炎2呼吸系统感染肺炎3肠道感染与伤寒痢疾胃肠炎,.,12,七、不良反应,少且轻微有胃肠反应、CNS兴奋症状、过敏反应、软骨损害,抗酸药可减少其生物利用度依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢与非甾体类抗炎药（阿司匹林）增加其中枢毒性反应因抑制GABA与其受体结合,八、药物相互作用,.,13,诺氟沙星(norfloxacin)用于泌尿系和肠道感染环丙沙星(ciprofloxacin)应用广抗菌活性强用于G-、耐药菌株感染氧氟沙星(ofloxacin)用于全身感染洛美沙星(lomefloxacin)和氟罗沙星(fleroxacin)抗菌谱广抗菌活性强口服吸收好司氟沙星(sparfloxacin)主要对G-、G+用于耐药菌株感染,八、常用药物特点,.,14,磺胺类抗菌药,第二节,.,15,一、药物发展史最早出现的人工合成抗菌药甲氧苄啶的增效作用,二、抗菌作用与机制影响叶酸代谢,.,16,对氨苯甲酸+二氢蝶酸合酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢蝶酸四氢叶酸+谷氨酸一碳单位核酸合成,磺胺类,甲氧苄啶（TMP),磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能,增强抗菌作用扩大抗菌谱延缓耐药性,.,17,抗菌谱抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感菌有:(1)对G+、G-球菌,大部分G-杆菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌(2)其它:少数真菌、衣原体、原虫（疟原虫、弓形体）有效.,.,18,抗菌特点1.为慢效抑制剂2.必须足量足程,首次加倍3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产物PABA的影响,使磺胺药效下降,故在局部感染应清创排脓,且不应与普鲁卡因合用.4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人毒性小.三、抗药性较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产生机制是与细菌改变代谢途径有关.,.,19,1.全身性感染短效磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染长效磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ)SD流脑首选SMZ泌尿道、消化道和呼吸道感染与甲氧苄啶合用,四、药物分类,.,20,2.肠道感染柳氮磺吡啶(sulfasalazine)抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎,3.外用药磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染磺胺醋酰(SA)无刺激性、穿透力强，治疗眼疾,.,21,五、体内过程1.吸收:用于全身性感染的药物,口服后吸收迅速而完全,4小时达高峰,难吸收药物,肠道内浓度高,可用于肠道感染.,.,22,2.分布：吸收后,全身各组织和体液均可分布(1)游离型(有抗菌作用)(2)结合型(丧失作用,不透过血脑屏障,血清蛋白结合多,不易从肾排出.3.代谢:磺胺主要在肝内代谢,主要是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时易析结晶.4.排泄:以原形或乙酰化物从肾排出,.,23,六不良反应及其防治,（一）肾脏损害磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低,在尿液呈酸性时,在肾小管内更易析出结晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状.SD、SMZSIZ,.,24,1.碱化尿液(加等量NaHCO3),多饮水增加药物在尿中的溶解度和排泄2.联合用药3.避免长期,定期查尿:如有结晶尿则停药4.老年肾功能不良,脱水、少尿及休克病人慎用,预防措施:,.,25,多为皮疹、药热、哮喘、剥脱性皮炎,轻者停药或用抗组胺药,重者宜用糖皮质激素.,（二）过敏反应:,.,26,1.G-6-PD缺乏可致溶血性贫血2.大量使用可致粒细胞减少,血小板减少,3新生儿黄疸(幼儿肝功能不完善,解毒能力差;处理血中游离胆红素差,磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离胆红素增多.)预防:G-6-PD缺乏、孕妇、早产儿、新生儿不宜用,（三）造血系统影响,.,27,（四）其它:恶心、呕吐、眩晕、头痛（五）神经中枢症状头晕乏力,.,28,七、临床应用及制剂的选择1.流脑首选SD(抗菌效力强,血清蛋结合率低,脑脊液浓度高)重者加青霉素或氯霉素静滴2.泌尿道感染:SIZ,SMZ(抗菌作用强,口服吸收快,排泄快,尿中浓度中,溶解度大,乙酰化率低)3.呼吸道感染:SD,SMZ抗菌作用强,体内乙酰化率低,游离型多,.,29,4.肠道感染:(菌痢、肠炎)口服难吸收,肠道浓度高5.鼠疫:SD+链霉素6.局部软组织或创面感染(如烧伤)：SD-Ag对绿脓杆菌作用强,具有收敛作用,刺激小SML(甲磺天脓)不受PABA脓液影响7.眼部疾患(沙眼、结膜炎)：SA中性,刺激性小,穿透力强,.,30,第三节其他合成抗菌药,.,31,甲氧苄啶(TMP)又称磺胺增效剂作用及应用抗菌谱与磺胺类相似而较强,单用易产生抗药性,故常与磺胺药合用,.,32,原理(1)能选择性地抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,阻止细菌核酸的合成而。(2)与磺胺合用,可使菌体叶酸遭双重阻断,作用增强数倍至数十倍,且减少用药剂量并降低抗药性,使抑菌变为杀菌。(3)临床上常与SMZ用,两者除双重阻断作用外,因体内过程,半衰期大致相同,血浓度稳定,可以发生协同作用.(4)可与抗生素如庆大霉素、四环素合用,也有增强作用,.,33,不良反应一般副作用小,长期应用因抑制叶酸代谢，可引起粒细胞性减少、血小板减少和巨幼红细胞性贫血，可用甲酰四氢叶酸防治.,临床应用常与SMZ和SD合用,治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒,.,34,呋喃妥因(呋喃坦啶，nitrofurantoin）治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone）口服不吸收，治疗肠炎和痢疾甲硝唑（灭滴灵