肾上腺皮质激素类药-药理学-30

第三十章肾上腺皮质激素类药,第一节糖皮质激素Glucocorticoids,【化学结构与构效关系】,肾上腺皮质激素类的化学结构,【Structure-effectsrelationships】,C12双键的引入：可的松泼尼松氢化可的松泼尼松龙C16羟基的引入：泼尼松龙曲安西龙C6甲基的引入：泼尼松龙甲泼尼龙C9氟的引入：泼尼松龙倍他米松地塞米松,抗炎作用及糖代谢作用增强,常用糖皮质激素类药物的比较,【体内过程】,吸收：口服、注射均可吸收，亦可从皮肤、黏膜吸收分布：入血后90与血浆蛋白结合代谢：经肝脏转化排泄：肾脏排泄,1.生理效应,糖代谢：增加肝、肌糖原含量和升高血糖蛋白质代谢：促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成负氮平衡脂质代谢：大剂量长期应用可致向心性肥胖水和电解质代谢：保钠排钾,【药理作用与机制】,增强儿茶酚胺的血管收缩作用增强胰高血糖素升高血糖的作用,2允许作用permissiveaction,特点：抑制各种原因引起的炎症抑制炎症反应的不同时期一定程度地降低机体的防御功能,3抗炎作用,抗炎作用的基本机制基因效应,GR,Hsp90,GC,Hsp90,GR,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,GR,GC,GC,mRNA,Protein,Response,GR,Hsp90,GC,Hsp90,GR,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,GR,GC,GC,转录因子（如转录因子活性蛋白-1，AP-1）与DNA上的nGRE结合后，通过mRNA的作用合成细胞因子而引起炎症反应。GCS与GR结合进入细胞核内，与nGRE结合使AP-1的作用受阻，细胞因子合成减少，缓解炎症。,GCS与GR结合进入细胞核内，与GRE结合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，许多炎症因子的生成减少，因而发挥抗炎作用。,抗炎作用机制,抑制炎症相关因子的基因转录,抑制细胞因子的基因转录抑制化学因子的基因转录抑制黏附分子的基因转录抑制炎症介质相关酶的基因转录,iNOS,COX-2,PLA2,促进抗炎因子的基因转录促进抑制蛋白脂皮素1（lipocortin1）的转录抑制磷脂酶A2前列腺素、白三烯促进血清白细胞蛋白酶抗制剂的转录促进IL-10的转录促进IL-1受体拮抗剂的转录促进I-B的转录抑制炎症相关受体基因的表达,对免疫系统的抑制作用，机制：对体液免疫及细胞免疫的影响对细胞因子的影响对免疫细胞的其他影响,小剂量抑制细胞免疫大剂量抑制体液免疫,4.免疫调节作用,增加红细胞、血小板、中性粒细胞的数量减少血液中淋巴细胞的数量,5.对血液成分的影响,稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成减少内热原的释放，降低体温调节中枢对内热原的敏感性,6.抗毒作用,维持糖皮质激素对儿茶酚胺的“允许作用”减少NO过量生成升高血糖抑制免疫反应与炎症,7.抗休克作用,8.中枢作用9.糖皮质激素的非基因介导的效应,负反馈调节,抗过敏效应,【临床应用】,替代疗法：用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病严重感染及感染性休克治疗炎症及防止某些炎症的后遗症血液病局部应用,医源性肾上腺皮质功能亢进诱发或加重感染消化系统并发症心血管系统并发症骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等诱发精神异常,【不良反应】,1.长期大剂量应用引起的反应,表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病等。,2停药反应,医源性肾上腺皮质功能不全反跳现象,下丘脑,腺垂体,Glucocorticoids,肾上腺皮质,禁忌证,严重的精神病(过去或现在)和癫痫，活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，创伤修复期，骨折，角膜溃疡，肾上腺皮质机能亢进症，糖尿病，严重高血压，孕妇，抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染等。,【用法与剂量】,大剂量冲击疗法一般剂量长期疗法小剂量替代疗法,适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救,适用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶（腺垂体）功能减退及肾上腺次全切除术后。,多用于结缔组织病和肾病综合征等,【合理应用原则】,严格掌握适应证、禁忌证合理选择，足量足疗程应逐步减量停药，以防引起旧病复发或出现肾上腺皮质功能不全及时应用其他辅助药物,大纲要求,掌握糖皮质激素类药理作用、作用机制及临床应用掌握糖皮质激素类不良反应及禁忌证,1.糖皮质激素抗炎作用的基本机制是A.快速效应B.基因效应C.膜效应D.细胞因子效应E.转录因子效应,2.下面哪项不是糖皮质激素抗炎作用的机制A.影响花生四烯酸代谢的连锁反应B.抑制一氧化氮合酶和环氧化酶-2的表达C.抑制炎性细胞因子的表达D.增加肝、肌糖原含量E.非基因快速效应,答案,答案,3.下面哪项不是糖皮质激素的药理作用A.抗炎作用B.免疫抑制C.抗过敏D.降血脂E.抗休克,4.下面哪项不是糖皮质激素抗休克作用的机制A.抑制某些炎症因子的产生B.稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成C.降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性D.提高机体对细菌内毒素的耐受力E.降低心脏收缩力，缓解心肌缺血状态,答案,答案,5.经体内转化后才具有药理活性的糖皮质激素是：A.泼尼松B.氢化可的松C.地塞米松D.倍他米松E.氟轻松,6.长期用糖皮质激素，突然停药产生反跳现象的原因：A.ACTH分泌增多B.甲状腺功能亢进C.肾上腺功能亢进D.患者对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制E.患者对激素产生了成瘾性,答案,答案,7.糖皮质激素抗毒作用机理是：A.对抗细菌外毒素B.中和细菌内毒素C.提高机体对细菌内毒素的耐受力D.加速细菌内毒素的排泄E.加速机体对细菌外毒素的代谢,8.可用糖皮质激素治疗的是：A.严重哮喘伴有高血压B.病毒感染C.精神病人服用苯巴比妥引起的过敏性皮炎D.急性淋巴细胞性白血病E.带状疱疹,答案,答案,9.糖皮质激素诱发消化系统并发症的原因，错误的是：A.抑制胃粘液分泌B.增加胃酸分泌C.增加胃蛋白酶分泌D.降低前列腺素保护胃粘膜的功能E.直接损伤胃肠粘膜,10.糖皮质激素治疗哪种休克效果最佳：A.感染中毒性休克B.低血容量性休克C.过敏性休克D.心源性休克E.疼痛性休克,答案,答案,简答题,1.简述糖皮质激素的主要药理作用。2.简述糖皮质激素抗炎作用的机制。3.简述糖皮质激素的不良反应有哪些。,选择题答案：,1B,6D,7C,8D,9E,10A,2D,3D,4E,5A,1.糖皮质激素具有多种药理学作用，包括：(1)抗炎作用糖皮质激素具有很强的抗炎作用，能抑制多种原因造成的炎症反应。(2)免疫抑制与抗过敏作用糖皮质激素能解除许多过敏性疾病的症状，抑制因过敏反应而产生的病理变化，并能抑制组织器官的移植排异反应，对于自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。(3)抗休克作用大剂量的糖皮质激素类药物适用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。(4)抗毒素作用糖皮质激素可减少内源性致热原的释放。(5)对代谢的影响：糖皮质激素能增加肝、肌糖原含量，并且升高血糖。(6)允许作用糖皮质激素对某些组织细胞虽无直接作用，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用（permissiveaction）。,2.糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应（又称基因组机制），具体表现为：（1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响；（2）对细胞因子及黏附分子的影响；（3）对炎细胞凋亡的影响。另外，非基因快速效应是糖皮质激素发挥作用的另一重要机制。主要包括非基因的受体介导效应和生化效应两类，主要特点为起效迅速、对转录