乳腺癌内分泌治疗 2

乳腺癌内分泌治疗,1、乳腺癌流行病学,在全球居女性癌症发病率第一位，2012年估计全球新发乳腺癌167万例；居癌症引起死亡的第五位，死亡约522,000例1。在美国2015年大约有231，840例新发乳腺癌病例，居女性癌症发病率第一位；死亡约40,290例，居女性癌症引起死亡第二位2。在中国2015年大约有268,600新发乳腺癌病例，居女性癌症发病率第一位；死亡约69,500例，居女性癌症引起死亡第六位3。,1FerlayJ,SoerjomataramI,DikshitR,etal.Cancerincidenceandmortalityworldwide:sources,methodsandmajorpatternsinGLOBOCAN2012J.JCancer2015;136:E35986.2SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2015J.CACancerJClin2015;65:529.3CancerStatisticsinChina,2015.CACANCERJCLIN2016.,美英3569岁乳腺癌死亡率的持续降低与辅助治疗的普及相关4,4EBCTCG.Lancet2005.Peto,etal.Lancet2009.Berry,etal.NEJM2005.,2、女性生殖内分泌生理5,6,卵巢是女性生殖内分泌腺体，主要有两种功能：产生卵子并排卵，合成并分泌甾体激素（主要为雌激素、孕激素，少量为雄激素）。绝经前：卵巢有功能，为女性体内雌激素的主要来源。绝经后：卵巢功能消退，在外周组织（脂肪、肌肉、肝脏等）芳香化酶的作用下将肾上腺皮质来源的雄激素转化为雌激素为女性体内雌激素的主要来源。,5朱大年，王庭槐.生理学第8版M.北京：人民卫生出版社,2013.6谢幸，苟文丽.妇产科学第8版M.北京：人民卫生出版社,2013.,下丘脑-垂体-卵巢功能轴,绝经前女性，卵巢功能受到下丘脑-垂体-卵巢功能轴（性腺轴）的影响。下丘脑弓状核细胞分泌促性腺激素释放激素（GnRH），GnRH进入垂体血液循环，作用于腺垂体性腺受体。腺垂体在GnRH的刺激下脉冲式产生和释放黄体生成激素（LH）及卵泡刺激素(FSH)；FSH/LH能刺激成熟卵泡排卵，并产生雌激素、孕激素。,肾上腺皮质可分泌多种激素：盐皮质激素（以醛固酮为代表，功能为维持钾钠离子和水代谢）、糖皮质激素（以皮质醇为代表）和性激素（少量雄激素）；肾上腺为绝经后女性雌激素的主要来源。,内分泌治疗的原理,一部分乳腺癌（60%-70%）的细胞上分布着雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR），当这些激素结合到ER和(或)PR上时，就会促进癌细胞的增殖。内分泌治疗就是通过各种方式来阻止这些激素与ER和(或)PR结合。,乳腺癌,Basal-like15%,HER2+/ER+,HER2+20-25%,ER+60-70%,3、乳腺癌内分泌治疗分类,3.1选择性雌激素受体拮抗剂：以Tamoxifen为代表1970年代TAM的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑。TAM能竞争性与肿瘤细胞ER结合，与E2竞争ER，阻断雌激素与ER的结合，使癌细胞维持在G1期，从而抑制肿瘤细胞增殖。,3.2乳腺癌内分泌治疗分类-GnRHa,GnRHa（促性腺激素释放激素激动剂）：包括戈舍瑞林(Goserelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)等；20世纪80年代GnRHa研制成功，并开始用于绝经前乳腺癌。相对于手术去势（卵巢切除术）,药物性去势因其对卵巢功能抑制的高效性和可逆性而具有较高的接受程度。,3.3乳腺癌内分泌治疗分类-AI,芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitor，简称AI）：包括阿那曲唑（anastrozole）、来曲唑（letrozole）及依西美坦（exemestane）；20世纪90年代，第3代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌的内分泌治疗进入了一个新时代。,3.4乳腺癌内分泌治疗分类-Fulvestrant,氟维司群（Fulvestrant，选择性雌激素受体下调剂）：是一种纯ER拮抗剂。该药与TAM和AI的作用机制不同，它与ER有极强的亲和力，并能有效地降解ER受体蛋白，下调ER受体水平。,3.5内分泌治疗药物作用机理,4、乳腺癌内分泌治疗春秋史,1896年Beatson首先报道双侧卵巢切除术用于治疗晚期乳腺癌，由此开创了乳腺癌内分泌治疗的先河；20世纪70年代三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑；20世纪80年代开始GnRHa在绝经前晚期乳腺癌的探索，目前GnRHa成为绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗的基础；也成为早期乳腺癌内分泌治疗的主要治疗手段之一；20世纪90年代，第3代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌的内分泌治疗进入了一个新时代；21世纪初，全新作用机制的内分泌治疗氟维司群获得美国FDA批准，开启了后AI时代；为克服内分泌治疗耐药，与内分泌治疗联用的分子靶向治疗方兴未艾，如火如荼，众多研究正在进行中。,5、一些经典研究,5.1绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗1971年Cole等7最早报道了TAM在绝经后晚期乳腺癌的治疗效果；此后对于绝经后晚期乳腺癌，进行了诸多探索，证实了TAM与垂体切除术、肾上腺切除术、雌激素（己烯雌酚）治疗效果相似；1977年，美国FDA批准TAM用于治疗绝经后转移性乳腺癌8。20世纪90年代末到本世纪初，多个大型临床研究9,10（北美研究与TARGET研究、JCO2001研究）证实AI优效于TAM，并成为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗标准选择。,7ColeMP,JonesCT,ToddID.Anewanti-oestrogenicagentinlatebreastcancer.AnearlyclinicalappraisalofICI46474.Cancer.1971Jun;25(2):270-5.8OSBORNECK.Tamoxifeninthetreatmentofbreastcancer.NEJM1998.9Cancer2001;92:224758.10JClinOncol2001;19:2596-2606.,5.2绝经后早期乳腺癌内分泌治疗,20世纪70到80年代，学界对TAM作为绝经后乳腺癌辅助治疗做了大量的研究，第一个证实TAM辅助治疗能提高患者生存率的试验1983年于柳叶刀杂志发表11。结果表明，与对照组相比，TAM能带来更多获益。之后的诸多研究证实了5年治疗优于1年、或2年；对于TAM5年以上更长时间的治疗是否优于5年，起初的研究没有证实5年以上更优；直到2013年，两项规模更大的研究，即aTTOM、ATLAS研究12,13结果公布，均证实了TAM10年优于5年。TAM用于辅助治疗的部分研究也包括绝经前患者。,11CONTROLLEDTRIALOFTAMOXIFENASADJUVANTAGENTINMANAGEMENTOFEARLYBREASTCANCER.Lancet1983.12aTTom.ASCO2013,Abstract5.13ATLAS.Lancet2013;381:80516.,TAM5年VS.10年：乳腺癌复发,AI挑战并战胜TAM,受绝经后晚期乳腺癌AI优效于TAM的启示，从20世纪90年代开始学界对AI在绝经后辅助内分泌治疗进行了大量研究，无论是AI作为初始辅助治疗、还是在应用TAM2-3年后序贯治疗都显示出比单用TAM有更好的疗效。对于已经应用TAM治疗5年的患者,延续使用芳香化酶抑制剂也能使患者获益；2016年ASCO年会报道了MA.17R研究延长AI治疗10年的数据，给延长内分泌治疗提供了强有力的证据。AI是绝经后激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗的标准选择。代表性研究包括：ATAC研究14、BIG1-98研究15、MA.17R研究16等。,14ATAC.Lancet2010.15BIG1-98.NEnglJMed2005;353:2747-57.16MA.17R.NEnglJMed2016.,5.3绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗,20世纪80年代开始GnRHa在绝经前晚期乳腺癌的探索：最早在1982年Klijin17报道了布舍瑞林用于绝经前晚期乳腺癌。Tylor等18于1998年在临床肿瘤学杂志报道了一项随机对照期研究，证实了戈舍瑞林与手术去势（即双侧卵巢切除术）疗效相似；该研究奠定了药物去势在绝经前晚期乳腺癌的治疗地位。NCCN2016第2版推荐对于绝经前晚期乳腺癌，应先给予卵巢去势治疗达到“人工绝经”状态，再按照绝经后晚期乳腺癌进行处理。TAM在绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗：1986年报道了TAM对比卵巢切除术用于绝经前晚期乳腺癌的两个研究，均发表于临床肿瘤学杂志19,20；证实了TAM与卵巢切除术疗效相似。,17Buserelin.Lancet1982.18JClinOncol1998;16:994-999.19JClinOncol1986;4:1326-30.20JClinOncol1986;4:178-85.,5.4绝经前早期乳腺癌内分泌治疗,多年来TAM5年一直是绝经前早期乳腺癌辅助内分泌治疗的标准推荐，绝经前辅助内分泌治疗的热点问题主要有两个：第一是GnRHa是否能够带来更多获益；第二是能否重复AI在绝经后乳腺癌辅助治疗的辉煌；GnGHa对比化疗的经典研究：ZEBRA研究21于2002年发表：该研究比较药物卵巢去势（戈舍瑞林2年）与化疗（CMF6个周期）的疗效；该研究证实ER阳性患者，戈舍瑞林与化疗疗效相似；ER阴性患者，戈舍瑞林疗效差于化疗。SOFT与TEXT研究联合分析的结果于2014.6发表于新英格兰医学杂志22:该联合分析比较了TAM联合去势与依西美坦联合去势，提示依西美坦联合去势显著降低疾病复发。St.Gallen2015则指出，基于SOFT和TEXT研究结果，OFS+AI可以用于复发风险高者，包括化疗后未绝经、淋巴结阳性个数较多、35岁以下等患者。,21JClinOncol2002;20:4628-4635.22AdjuvantExemestanewithOvarianSuppressioninPremenopausalBreastCancer.ThisarticlewaspublishedonJune1,2014,atNEJM.org.,TEXT和SOFT研究患者DFS改善情况,6、CACA内分泌治疗指南201523,6.1治疗时序及治疗前准备内分泌治疗与其他辅助治疗时序：在辅助化疗后使用，但可与放疗与靶向治疗同时进行。治疗前谈话：治疗目的，治疗时间，不良反应等。,23中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范J.中国癌症杂志，2015,5(9)：641-703.,6.2绝经前治疗方案,TAM：治疗期间需避孕，每0.51年进行1次妇检，超声了解子宫内膜厚度；服用5年后，若仍处于绝经前状态，可延长至10年。目前尚无证据显示，使用Tamoxifen5年后的绝经前患者，后续应用OFS+AI使患者进一步受益。临床中，常见托瑞米芬(Toremifene)代替Tamoxifen。,6.3卵巢去势治疗的推荐,高复发风险且化疗后未闭经的患者，可联合Tamoxifen使用。卵巢去势后也可考虑联合第三代AI应用（TEXT与SOFT研究提示OFS+AI优于OFS+TAM）。不愿接受辅助化疗的中度风险者，可联合Tamoxifen应用。对Tamoxifen有禁忌者。,6.4卵巢去势治疗,卵巢去势有手术去势、卵巢放射及药物去势，若采用药物去势，推荐治疗时间2-5年。放疗去势：疗效相对差，且盆腔不良反应多。手术去势：常用的是双侧卵巢切除术，可迅速改变绝经前患者内分泌状态，降低内源性雌激素水平。但对患者身心创伤较大，也不适用于35岁以下年轻患者。EBCTOG研究对年龄50岁的绝经前的早期乳腺癌病人行手术去势治疗的随机对照研究表明,15年OSDFS试验组52.4%46.1%对照组45.0%39.0%p0.01,若患者应用Tamoxifen5年后处于绝经后状态，可继续服用5年AI，或停止用药。,6.5绝经后患者辅助内分泌治疗,第三代AI可向所有绝经后ER和(或)PR阳性患者推荐，尤其具备以下因素者：高度复发风险者；对Tamoxifen有禁忌或使用Tamoxifen出现中重度不良反应者；使用Tamoxifen20mg/d5年后的高度风险患者。,一开始就应用5年（来曲唑、阿那曲唑或依西美坦）他莫昔芬治疗2-3年后转用AI满5年在他莫昔芬满5年后再继续应用5年AIAI应用2-3年后改用他莫昔芬满5年,他莫昔芬20mg/d5年是有效而经济的方案，治疗期间每6-12个月通过B超了解子宫内膜厚度。也可选用其他雌激素受体拮抗剂，如托瑞米芬。绝经前患者内分泌治疗过程中，因月经状态改变可能引起治疗调整。,6.6骨质疏松的管理,AI和黄体激素释放激素类似物(LHRH-a)可导致骨密度下降或骨质疏松，推荐使用前常规检测骨密度，在以后使用中，每6个月监测1次骨密度。进行T-评分(T-Score)，T-Score小于-2.5，为骨质疏松，可使用双膦酸盐治疗；T-Score为-2.5-1.0，为骨量减低，给予维生素D和钙片治疗，并考虑使用双膦酸盐；T-Score大于-1.0，为骨量正常，不推荐使用双膦酸盐。,浸润性乳腺癌-辅助内分泌治疗24,24乳腺癌临床实践指南（中国版）.2015年第2版（NCCN）.,绝经的定义24,一般是指月经永久性停止，