风湿性疾病继发骨质疏松研究进展

风湿性疾病继发骨质丢失/骨质疏松研究进展,目录,概论：风湿性疾病继发骨质丢失/骨质疏松常见的风湿性疾病与骨质疏松（RA/AS/SLE）糖皮质激素治疗诱导的骨质丢失/骨质疏松钙与维生素D在骨质疏松中的治疗作用,继发于风湿性疾病的骨质疏松症（OP)：由于风湿性疾病或者治疗风湿性疾病的药物等产生以骨量减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。,风湿性疾病为继发性骨质疏松的常见病因,代谢内分泌疾病甲状腺、肾上腺皮质、性腺、垂体、胰腺、肾脏等。骨髄疾病多发性骨髄瘤、白血病、转移瘤、淋巴瘤、贫血等。结缔组织疾病成骨不全、红斑狼疮、类风湿性关节炎等。营养因素维生素、蛋白质、微量元素、胃肠吸收功能、肝胆疾病等。药物因素糖皮质激素、肝素、抗惊厥药、抗癫痫药、免疫抑制剂等。失用性因素长期卧床、瘫痪、骨折后制动、航天失重等。,引起OP的常见结缔组织病,类风湿性关节炎（RA）系统性红斑狼疮（SLE）脊柱关节炎（SpAs）幼年类风湿性关节炎（JRA）强直性脊柱炎（AS）干燥综合征皮肌炎混合性结缔组织病,细胞因子性激素水平制动作用应用糖皮质激素治疗,ClinRheumatol(2003)22:213-217,启动诱发,Shun-ichiHarada,etal.Nature,2003,423:349-355,总体均可归结为：OC细胞被活化引发骨质疏松,风湿病继发OP过程中，破骨细胞（OC）被活化是始动因素,风湿性疾病继发OP的发病分子机制：骨保护素（OPG）系统异常导致OC活化,BestPractResClinRheumatol.2005Dec;19(6):1065-79.,骨保护素(OPG)：抑制OC分化和增加骨密度。NF-B受体活化因子配体(RANKL)：被OC识别并通过该分子与成骨/基质细胞发生作用，促进OC分化成熟，活化OC，增强OC功能，促进骨吸收。NF-B受体活化因子(RANK)：与RANKL结合，介导OC的分化成熟。,WilliamJB,etal.Nature,2003,423:337-342,细胞因子：IL-1，IL-6，IL-7，IL-11，IL-15，IL-17，TNF-，PTHrP，PGE2，M-CSF使OPG系统异常并导致OC活化,促OC细胞活化：OPG/RANK/RANKL系统,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,骨形成骨吸收,骨量丢失,RA,TNF-、IL-1对破骨细胞的直接作用,破骨细胞：聚集、分化,IL-17升高OPG下降对RANKL的活化,SLE,破骨细胞成熟成骨细胞成熟活化,OxidizedLDL明显增高,RA和SLE可通过多种途径引起骨量流失,Copyright2006AmericanSocietyforClinicalInvestigation,Ross,F.P.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1140-1149,Roleofcytokines,hormones,steroids,andprostaglandinsinosteoclastformation,结缔组织病中，炎症介质因子的参与对骨质丢失影响很大,ClinRheumatol(2003)22:213-217,风湿性结缔组织病人骨形成标志物-血清骨钙素下降,风湿性结缔组织病导致血清骨钙素水平下降,ClinRheumatol(2003)22:213217,结缔组织疾病本身和接受糖皮质激素都可引起骨质的流失。该研究中，结缔组织病患者的腰椎L2-4的BMD显著低于对照组的患者。而在结缔组织病组的患者中，接受糖皮质激素治疗患者的BMD则进一步下降。,风湿性结缔组织病本身导致骨密度下降,目录,概论：风湿性疾病继发骨质丢失/骨质疏松常见的风湿性疾病与骨质疏松（RA/AS/SLE）糖皮质激素治疗诱导的骨质丢失/骨质疏松钙与维生素D在骨质疏松中的治疗作用,类风湿性关节炎（RA）与骨质疏松,RA是临床最常见引起骨质疏松的风湿性疾病,RA发病机制：关节局部骨损伤，且与关节炎严重程度密切相关滑膜衬里浸润大量表达RANKL的细胞,破坏OPG系统平衡炎症细胞浸润，分泌大量影响OPG系统进而促进OC活化的细胞因子RA临床特点：是临床引起骨质疏松最常见的风湿性疾病RA关节周围骨损伤多发生在与炎症关节毗邻的松质骨；早期活动性RA骨转换增加，炎症控制后可以缓解；导致RA患者全身骨骨量丢失的因素：年龄，体重指数，绝经状态，运动减少，疾病活动,RA患者与健康对照相比骨吸收标志物升高,Rheumatology2000;39;742-744,WFLEMS,etal.AnnRheumDis1998;57:325-327,RA患者与同基线正常人比较，腰椎、颈椎骨密度值均降低，骨折风险显著升高。,RA患者与同年龄性别正常人比较：骨密度降低，骨折风险增高,强直性脊柱炎（AS）与骨质疏松,强直性脊柱炎(AS)是一种炎症性的脊柱及关节病变，可累及骶髂关节、髋关节及脊柱。骨破坏机制：破骨细胞过度成熟活化，关节骨侵蚀，局部或全身的骨量减少。炎性骨破坏是关节畸形强直的始动环节，有效阻止骨质破坏是控制AS病情发展，保护关节功能,防止致残的关键。,AS因骨代谢异常继发骨质疏松,AS患者骨质疏松或骨量减少的发生率高，发病年龄早，且在AS早期即出现,AS患者不同部位骨质疏松和骨量减少发生率n(%),路平，阎小萍中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2012（5）:1BessantR,HarrisC,KeatA.JRheumatol,2003,30:779-782.,AS组中符合骨质疏松诊断标准者总共30例（占15.87%），符合骨量减少诊断标准的共84例（占45.50%）。出现骨量减少的平均年龄为（26.804.47）岁，出现骨质疏松的平均年龄为（28.936.20）岁。,腰椎BMD股骨BMD腰椎、股骨BMD,发生率%,AS疾病本身病理变化可引起骨密度下降,在AS早期，患者尚无韧带骨化及脊柱强直，脊柱仍有相当的活动度，但已经存在骨质疏松，说明AS合并骨质疏松可能是该病病理变化的一个方面，并非只因脊柱强直后制动造成骨质疏松。免疫炎性反应参与抑制触发骨破坏，抑制骨胶原蛋白的合成，加速骨破坏,路平，阎小萍中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2012（5）:1IshidaH,SeinoY,TaminatoT,etal.Diabetes,1988,37(6):702-706,AS患者骶髂关节相、ESR、骨密度、骨代谢指标的相互作用,ESR：红细胞沉降率BGP：血清骨钙素CICP:I型胶原羧基端前肽BALP：骨特异性碱性磷酸酶PTH：甲状旁腺激素DPD：脱氧吡啶啉CTX:I型胶原羧基端交联肽,研究证实AS患者BGP、BALP、PTH、CICP、CTX、尿DPD之间相互交织、相互影响的协同作用影响骨代谢,MarhofferW,StrackerH,MasoudI,etal.AnnRheumDis,1995,54:5567YilmazN,DzaslanJ,ClinRheumatol,2000,19(2):92-98.AcebesC,DelapiedraC,TrabaML,etai.ClinChimActa,1999,289:99.,各组AS患者骨代谢生化指标检测结果,注：与正常对照相比*P0.05），尿D-Pyr明显增高，与对照组比较差异具有显著性（P0.01）。,Acebes研究表明骨形成指标I型前胶原氨基端前肽（PINP）、I型前胶原羧基端前肽（PICP）没有变化，而骨吸收指标TD-Pyr、FD-Pyr、TPyr、Fpyr、I型胶原氨基端肽（NTX）、骨唾液酸蛋白（BSP）增加。,AS患者骨质丢失形式主要为骨吸收增加,AS患者骨形成标志物-骨保护素(OPG)血清水平下降,TheJournalofRheunatology2004,31:11FranckHjRheumatol,2004,31(11):2236-2241KimHRRheumatology(Oxford),2006,45(10):1197-1200孔维萍，阎小萍.中医正骨,2005,17(11):3-6.BolznerC,MullerAZRheumatol,2003,62(5):459-467.,研究报道AS患者OPG水平降低，或sRANKL/OPG比率升高，AS骨量丢失与炎症指标呈正相关，认为AS患者骨量丢失，骨密度下降的机制可能与局部或整体的RANKL水平的增高有关。,AS患者不同部位骨密度较健康对照组均减少,AS组与健康对照组不同部位骨密度比较（g/cm2,xs),注：与对照组比较，*P0.05，*P0.001,路平，阎小萍中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2012（5）:1,AS患者骨密度较健康对照组显著降低，并以股骨颈、三角区、股骨粗隆BMD降低更为显著,AS患者疾病早、晚期骨密度均降低,路平，阎小萍中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2012（5）:1DevogelaerJP,MaldagueB,MalghemJ,etal.ArthritisRheum,1992,35:1062-1067.,不同脊柱功能状态分期的骨密度变化（g/cm2,xs),注：与对照组比较，*P0.05，*P0.001,脊柱功能正常的AS患者早期腰椎、股骨颈、三角、粗隆的BMD与对照组比较差异均有统计学意义，晚期AS患者的腰椎BMD与健康对照组比较差异无统计学意义，而股骨颈、三角、粗隆的BMD与对照的差异有统计学意义。但Devogelaer用定量CT测量腰椎骨量的结果显示椎骨骨密度下降，进一步证实骨质疏松症在晚期AS腰椎依然存在。（DEXA测量腰椎骨密度时受韧带钙化及骨赘的影响）,AS患者骨质疏松程度与AS的病程、疾病严重程度正相关,红细胞沉降速率与尿D-Pyr的关系,C反应蛋白与尿D-Pyr的关系,MarhofferW,StrackerH,MasoudI,etal.AnnRheumDis,1995,54:5567.路平，阎小萍中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2012（5）:1陈丽华中国骨质疏松杂志,2001,7(4),AS疾病急性期发作，尿D-Pyr明显增高，AS骨转换指标的研究表明是骨吸收增加造成骨质疏松。血沉高的患者组的腰椎正位骨密度低于血沉低的患者组，统计学处理结果有明显差异，AS疾病越严重，OP也越严重,系统性红斑狼疮与骨质疏松(SystemicLupusErythematosus,SLE),SLE继发骨质疏松的机制及特点,系统性红斑狼疮（SLE）骨量丢失的发病机制：系统性炎症反应，活动减少，营养因素等；SLE临床特点：骨质疏松的出现不是局部骨损伤，而是全身性的骨量减少，多数患者都有BMD减少，发生骨折的风险是正常人的5倍；,SLE发病机制,易感者,紫外线,病原体,免疫耐受性减弱,系统性红斑狼疮（SLE）骨量丢失的发病机制：系统性炎症反应，活动减少，营养因素等,系统性红斑狼疮诊断及治疗指南中华医学会风湿病学分会,SangleS,DCruzDP,KhamashtaMA,etal.AnnRheumDis,2004,63:1241-1243TektonidouMG,MalagariK,etal.ArthritisRheum,2003,48:732-736.JonesLC,MontMA,etal.JRheumatol,2003,30:783.,Sangle研究发现SLE患者抗心磷脂综合症和抗心磷脂抗体-IgG型阳性患者骨质疏松发病率很高。分析原因可能和供应血管的动静脉微血管炎和微血管痉挛导致微循环障碍，使骨血供中断，骨矿物丢失，骨小梁变细，当受到压力影响时，出现骨萎缩，发生骨质疏松。,微血管炎是SLE抗心磷脂综合症患者多发骨质疏松的原因,两组对象4个部位的BMD测定值和骨质疏松发生率（XS）,g/cm2,注：与健康对照组相比*P三角区（16.1%）,沈凌汛刘巧红,等.中华风湿病杂志,2004(8):2.,SLE患者与健康人相比，骨质疏松发生率显著升高，且4个部位骨密度降低,RedlichK,ZielerS,etal.AnnRheumDis,2000,59:308-310,KurtRedlich研究发现，SLE患者腰椎骨量减少占46%，骨质疏松占15%，而在股骨头骨量减少为38.5%，骨质疏松是23%,SLE患者不同部位发生骨量减少和骨质疏松的,60.5%,31.9%,P0.05,已闭经组患者骨质疏松发生率明显高于月经正常组，且已闭经组患者在股骨颈部位BMD值明显低于月经正常组，SLE长时间闭经会明显影响骨质密度，容易骨质疏松,P0.05,61.9%,32.5%,有肾损害的患者骨质疏松发生率明显高于无肾损害的患者，两组的BMD值差异无显著性，狼疮肾炎发生骨质疏松危险性增加,SambrookPN.AnnAcadMedSingapore,2002,31:48-53.,沈凌汛刘巧红,等.中华风湿病杂志,2004(8):2.,SLE患者中常见闭经和肾损害对骨质疏松发生率的影响,沈凌汛刘巧红,等.中华风湿病杂志,2004(8):2.BhattoaHP,BettembukP,etal.ClinRheumatol,2002,21:135-141.,对SLE疾病活动指数、损伤指数进行评估，可反映疾病进展的严重性，这些因素与骨量丢失有一定关联。,SLE患者的骨密度与疾病严重程度等其他影响因素之间有一定关联,骨关节炎与骨质疏松,ChartTitleinhere,30岁,40岁,60岁,75岁,5%,10%-17%,50%,80%,骨关节病发病率,1.该病的最终致残率可达53%,2.女性较男性多见（2:1）,国内65岁以上女性68%患有骨关节炎65岁以上男性58%患有骨关节炎,朱秀英,等.中国临床康复,2005(9):39,SandmarkH,HogstedtC,VingardE.ScandJWorkEnvironHealth.2000,26(1):20-5.,OA发病率高，致残率高（年龄划分）,朱秀英,刘欲,等.中国临床康复,2005,9(39):136,老年性膝关节OA患者，常伴有骨质疏松，而且随年龄增高，膝关节OA伴发骨质疏松的发生呈不断增高趋势。,骨关节炎与骨质疏松患病率均随增龄而升高,创伤积累,肥胖,软骨退变,骨性关节炎,遗传性家族性骨关节炎,关节肌肉力量下降，肌张力丧失，韧带松弛，关节松动关节力学重心改变而不协调,研究表明机械损伤导致的软骨细胞凋亡伴随着细胞外基质释放黏多糖，关节软骨细胞的凋亡已被认为是OA的重要发病机理之一,D，LimaDD,HashimotoS,ChenP,etal.OsteoarthritisCartilage,2001,9:712-719.,OA发病原因：关节下软骨进行性破坏,（IL1、IL6、TNFa）,栗占国中华全科医师杂志2005年OsteoarhrisandCartilage,2005,13(2):162-170.,OA患者体内的IGF-I和IGF-II及转移生长因子（TGF）水平明显升高，细胞因子是OA的重要致病因素，与软骨代谢关系密切。软骨细胞分泌的IL-1B、TNF-a，是调节炎症的始动因素,细胞因子是OA软骨破坏的始动因素,炎症介质增加滑液和软骨细胞中的金属蛋白酶、胶原酶和前列腺素等增加破坏胶原和蛋白多糖导致关节软骨局部软化、磨损及结构破坏,RadinEL,BurrDB,CatersonB,etal.SeminArthritisRheum,1991,21Suppl2:12-21.,OA的病理生理学改变过程,HaaraMM,ArokoskiJP,KrogerH,etal.Rheumatology(Oxford),2005,44(12):1549-1554,尽管OA与OP的关系一直存在争议，但研究发现指间关节OA患者日后患OP的风险大大增加；丁仁奎对503例确诊膝关节炎患者的BMD进行测定，发现存在不同程度的骨质疏松，认为骨质疏松可能是骨关节病的发病原因之一。,丁仁奎,孙材江,王万春,等湖南医学,1997,14(6):323-324.,指间OA患者日后患OP风险增加：骨质疏松与骨关节炎发病可互为因果,采用组织形态计量学方法对OA患者股骨头内部不同区域骨密度进行分析发现：OA患者股骨头负重区骨密度增高，加重骨关节软骨损伤，并与OA严重程度有关；两侧非负重区和股骨距区骨密度低于正常而呈现骨质疏松，中心区骨密度正常恒定，这提示人体负重关节骨骼内骨密度较高，骨量转移流失，其他非负重区为骨质疏松。,OA患者：骨关节负重区骨密度增高，非负重区多为骨质疏松,赵鉴非,中华外科杂志,2003,41(5):354-358,棒球投掷者,网球运动员,手工劳动者,拳击手,足球运动员篮球运动员,芭蕾舞演员,纺织工人,农民,膝关节髋关节脊柱手,矿工,OA的临床表现，可使多关节受累,临床上以疼痛、变形或活动受限为特点症状:关节疼痛、关节僵硬、功能障碍体征:压痛、关节肿胀畸形、摩擦感、关节活动受限,目录,概论：风湿性疾病继发骨质丢失/骨质疏松常见的风湿性疾病与骨质疏松（RA/AS/SLE）糖皮质激素治疗诱导的骨质丢失/骨质疏松钙与维生素D在骨质疏松中的治疗作用,糖皮质激素常用于风湿性疾病治疗,美国健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5mg以上糖皮质激素剂量至少90天的患者,FeldsteinAC,etal.OsteoporosInt,2005,16:2168-74.,COPD：慢性阻塞性肺病RA：类风湿性关节炎IBD：炎性肠病SLE：系统性红斑狼疮MS：多发性硬化病,骨质疏松是糖皮质激素治疗的最常见并发症,AnnRheumDis.2002Jan;61(1):32-6.,骨质疏松是接受糖皮质激素治疗后最常见的一个并发症，可达26%。,糖皮质激素导致的骨质疏松（GIOP）发病率高,糖皮质激素长期治疗的患者骨质疏松症发生率高达30%-50%1没有“安全”的最小剂量或最短疗程，可以避免使用GC引起的骨量流失2，3即使每日口服5mgGC也会造成骨量下降；GC的隔日疗法比每日对骨量丢失没有保护作用；皮下注射GC、吸入GC也会造成骨量丢失。,WeinsteinRS.NEnglJMed.2011;365(1):62-70.denUylD,BultinkIE,LemsWF.CurrRheumatolRep.2011;13(3):233-40.吴琨，王国春，周惠琼。中日友好医院学报。20lO；24(5):307-310,糖皮质激素治疗显著提高骨质疏松发病率,vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:77787.,徐胜前等,临床内科杂志,2004,21,11.,糖皮质激素治疗导致骨量流失,vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:77787.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.,多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%,1020mg/天,腰椎BMD流失(%),12,10,8,6,4,2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),糖皮质激素治疗降低骨密度值,导致骨质疏松,徐胜前等,临床内科杂志,2004,21,11.,荟萃分析:糖皮质激素应用者BMD低于同龄和同性别人群的预计值,GC使用者BMD占预计值百分比（%）,vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:77787.,(50项研究,n=2305),(37项研究,n=1955),(15项研究,n=591),GIOP诊断率低（美国）,糖皮质激素治疗患者BMD检查率不足10%,基于美国健康管理组织（HMO）评估3031例使用相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的患者的骨质疏松防治情况,FeldsteinAC,etal.OsteoporosInt,2005,16:2168-74.,糖皮质激素通过多个途径引起骨质疏松,李雪琼，沈芸.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011,4(3),糖皮质激素所致骨质疏松的机理,早期造成骨形成减少的机制:激素使RANKL活性增加;补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加；晚期造成骨形成减少的机制:通过对抗Wnt/-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化。通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖2（PPAR2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化。皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡。,糖皮质激素抑制成骨细胞介导的骨形成,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,糖皮质激素,成骨细胞,增殖分化凋亡基质形成骨钙素,BMP-2Cbfa1,Bcl-2Bax,胶原I-1整合素胶原酶3,BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关X蛋白,糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成,骨形成骨吸收,骨量丢失,Copyright2006AmericanSocietyforClinicalInvestigation,Krishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209,糖皮质影响Wnt/-catenin信号传导通路，促成骨细胞凋亡,GC抑制LRP5的表达,通过对抗Wnt/-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化；通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖2（PPAR2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化；皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡；,糖皮质激素促进破骨细胞介导的骨吸收,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,糖皮质激素,破骨细胞,细胞聚集分化骨骼表面结合能力,骨形成骨吸收,骨量丢失,Krishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209,糖皮质激素影响RANKL/RANK/OP通路，促进破骨细胞的表达,Copyright2006AmericanSocietyforClinicalInvestigation,GC促进RANKL的表达，抑制OPG的表达,GC激素使RANKL活性增加;补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加；,糖皮质激素使肌力下降，诱发骨质疏松,Endocrinol,2008,197:1-10,糖皮质激素通过IGF-1，激活GSK3等诱导肌纤维蛋白分解，引起特别是骨盆肌肉的肌力下降，达60%接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关,RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2010)564570,2010年，Weinstein报道了新的作用机制：糖皮质激素使骨血管生成减少,糖皮质激素使骨血管生成减少,RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2010)564570,糖皮质激素最终改变骨微观结构,糖皮质激素通过骨微观网使骨细胞数目减少，造成骨的流失,Osteoporos,Int,2009,20:S239-240,SilvaMJ,GibsonLJ.Bone.1997;21:191-9,10%骨密度的丢失,10%骨密度的丢失,骨小梁变细,水平骨小梁的丧失,20%强度降低,70%强度降低,正常的骨小梁,糖皮质激素使骨小梁减少，降低骨强度,骨量丢失程度与糖皮质激素使用剂量和时间明显正相关,吴琨，王国春，周惠琼。中日友好医院学报。20lO；24(5):307-310vanStaaTP,LeufkensHG,CooperC.OsteoporosInt.2002;13(10):777-87.,骨质疏松发生骨折的病理变化基础,骨质疏松不仅有骨密度减少，而且有骨微结构病变：早期表现为松质骨中骨小梁结构变细、变薄甚至发生断裂、消失，骨小梁数量减少，使剩余骨小梁负荷加大，降低了骨小梁的强度发生显微骨折进一步发展后骨皮质内表面1/3逐渐转换成类似于松质骨的结构，骨皮质变薄，造成骨强度明显下降，包括弹性和硬度均降低，在轻微外来损伤及其他因素的影响下即可导致骨折,郭世绂,罗先正,邱贵兴.骨质疏松基础与临床.天津科学技术出版社,2001,329-330.,糖皮质激素治疗显著增加骨折风险，增加患者病残率,JBoneandMinerRes,2000;15(6):993-1000,糖皮质激素治疗除了引发骨质疏松外，还导致骨折的发生率增加。在一个大规模的统计调查中，接受糖皮质激素治疗提高非脊椎骨折的发生率33%，而脊椎骨折则更为严重，提高了1.6倍。,发生骨折的危险系数与糖皮质激素用量正相关,JBoneandMinerRes,2000;15(6):993-1000,患者骨折风险与GC呈剂量依赖性,欧洲骨质疏松防治指南指出：随GC剂量增加，骨折发生率增加更为显著,KanisJA,etal.OsteoporosInt.2008;19(4):399-428.,骨折发生率(%),患者骨折风险与GC疗程明显正相关,周炜，等。中华内科杂志。2000;39(3):200,*疗程1年与1年的BMD值相比，P0.001年龄：疗程1年，32.110.4岁疗程1年，35.58.4岁,*,*,*,*,无论剂量高低、疗程长短、是否持续服药，GC均显著增加骨折风险,GC导致骨折相对风险为对照组2-4倍GC大剂量长期应用导致椎体骨折相对风险甚至高达17倍,SteinbuchM,YouketTE,CohenS.OsteoporosInt.2004;15:323-8.,强调糖皮质激素在诱导GIOP/骨折方面无最低安全剂量,Anincreasedriskofbothvertebralandnonvertebralfractureshasbeenreportedwithdosagesofprednisoloneorequivalentaslowas2.57.5mgdaily,andthisriskmayrelatemorestronglytodailyratherthantocumulativedosesofglucocorticoidsSincetheremaybenodoseofglucocorticoidsthatdoesnotacceleratebonelossorincreasefracturerisk,recommendationsforcounselingandassessmentareextendedtoalldosesofglucocorticoidsusedorexpectedtobeusedforatleast3months.,ACR2010,所有剂量的糖皮质激素均可加速骨流失，增加骨折风险，建议和评估的推荐适用于任何剂量的糖皮质激素治疗患者，或预估激素治疗3个月以上的患者,接受2.57.5mg/d低剂量强的松或同类药物治疗的患者，椎体骨折风险和非椎体骨折风险均可见增高。该风险与每日糖皮质激素治疗剂量强相关，而不是糖皮质激素累积量。,GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.,身高变矮,骨折(脊柱、髋部、腕部),疼痛,驼背,GIOP的临床表现,WHO：GIOP的诊断标准,有长期使用糖皮质激素的病史有过由糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊断为GIOP符合骨质疏松症诊断标准,WHO推荐的BMD诊断标准,T值用于表示绝经后妇女和大于50岁男性的骨密度水平。T值=(测定值骨峰值)/正常成人骨密度标准差对于儿童、绝经前妇女以及小于50岁的男性，骨密度水平建议用Z值表示Z值=(测定值同龄人骨密度均值值)/同龄人骨密度标准差,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会。糖皮质激素性骨质疏松症诊疗指南(讨论稿).中华全科医师杂志。2006;8(5):460-461.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(2011年).中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.,目录,概论：风湿性疾病继发骨质丢失/骨质疏松常见的风湿性疾病与骨质疏松（RA/AS/SLE）糖皮质激素治疗诱导的骨质丢失/骨质疏松钙与维生素D在骨质疏松中的治疗作用,ACR2010：推荐绝经前妇女和50岁男性糖皮质激素治疗患者的防治路径,AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum.2001;44(7):1496-503.GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.,ACR2010：推荐绝经后妇女和50岁男性糖皮质激素治疗患者的防治路径,AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum.2001;44(7):1496-503.GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.,钙剂：1.骨质疏松症预防的重要措施2.骨质疏松症治疗的基本辅助用药普通VD：被列为骨质疏松防治的基本药物和重要营养素,低钙摄入影响峰值骨量的获得,NorthAmericanMenopauseSociety.Menopause,2001,8(2):84-95,VD在对GIOP的防治过程中起重要作用,钙剂与VD在治疗GIOP中应紧密协同,WHO钙和维生素D在骨质疏松防治中的应用共识报告：“钙和维生素D为骨质疏松整体防治方案中的必需药物降低骨质疏松性骨折患者再发骨折危险的建议:“充足的钙和维生素D摄入：钙1000mg/d和维生素D400800IU/d”,NorthAmericanMenopauseSociety.Menopause,2001,8(2):84-95BoonenS,etal.OsteoporosInt,2004;15:511-9.,钙,维生素D,钙与VD在治疗中是紧密的协同环节！,美国风湿病学会(ACR)GIOP防治建议,治疗3个月改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动补充钙剂和维生素D处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用）,长期治疗改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动补充钙剂和维生素D性激素替代治疗（如果存在性腺功能障碍或有其他临床使用指征）检测腰椎和/或髋部BMDBMD异常（T值3个月者应加用其他治疗措施活性维生素D优于普通维生素D,ACRAdHocCommittee.ArthritisRheum2001;44:1496-1503.DanaCohen.JounalofSteroidBiochemistry88:337-349.,补钙治疗后平均骨密度值比基础值升高,部位,试验数,样本量,平均变化百分率*（95%CI),HeterogeneityP值,全身,4,358,2.05(0.24,3.86),0.03,0.01,腰椎,（,2,年）,9,845,1.66(0.92,2.39),0.01,0.02,腰椎,（,3,或,4,年）,2,218,1.13(-0.11,2.38),0.07,0.71,髋骨,8,830,1.64(0.70,2.57),0.01,0.04,桡骨远端,1/3,6,615,1.91(0.33,3.50),0.02,0.01,P值,SheaB.EndocrRev2002;23(4):552-9,*与基础值比较,Ca+VitD治疗与安慰剂比较，骨折发生率降低,非椎体骨折髋部骨折,*,*,*,*,32%,24%,43%,29%,18月36月18月36月,骨折发生率降低百分数,Chapugetal.BMJ1994;308:1081,n=3270,元素钙1.2g/日+VitD800IU/日，平均年龄846岁（69-106）,绝经早期(5年)妇女的研究评价ERT/HRT、钙补充剂和两