【关于氟喹诺酮类药物应用中几个问题的讨论】氟喹诺酮属于什么药物

【关于氟喹诺酮类药物应用中几个问题的讨论】氟喹诺酮属于什么药物 中国抗生素杂志1999年2月第24卷第1期 69 关于氟喹诺酮类药物应用中几个问题的讨论 Some problems in the application of flouroquinolones 赵兰英Zhao Lanying (中国抗生素杂志社, 成都610051) (Perio dica l O ffice of T he Chinese Jour na l o f A ntibio tics, Ch eng du 610051) 中国药学会抗生素专业委员会曾于1991年在黄山市、1994年在青岛市分别召开了第一届、第二届喹诺酮类药物科研与临床应用研讨会, 1998年6月在杭州市又召开了第三届会议。会议总结了近年有关喹诺酮类药物的研究开发、临床应用、不良反应、耐药性、化学结构修饰、产品质量等方面的研究进展, 宣读了学术论文近50篇, 与会药理与临床专家们对耐药性发展、儿童用药、结核病治疗用药、预防用药、喹诺酮类药物的不良反应、畜牧养殖业用药等几个普遍关心的问题进行了热烈讨论。会后, 本刊约请上海医科大学华山医院抗生素研究所汪复教授、中国人民 _302医院姜素椿教授、华西医科大学基础医学院药理教究室王浴生教授、中国药品生物制品检定所金少鸿教授、重庆医科大学附属第一医院邹启园教授、中国医学科学院医药生物技术研究所林赴田研究员、华西医科大学附属第一医院吕晓菊博士等专家对上述问题作书面阐述。限于篇幅, 部将大家的观点和认识归纳后刊登在这里。全文将编印单行本, 通过不同的途径赠送有关医院, 希望引起临床及用药各界的注意, 加强合理应用, 降低不良反应的发生率, 延长喹诺酮类药物的使用寿命。1 耐药性发展 汪复、姜素椿、林赴田、邹启园等认为, 喹诺酮类药物的优点是:(1) 抗菌谱广, 活性强; (2) 既能口服, 又能静脉注射; (3) 与其他类抗感染药物未见明显交叉耐药; (4) 药品价格低于其他半合成抗生素。但是, 随着喹诺酮类药物的广泛应用, 细菌对本类药耐药性的迅速发展与交互传播。目前, 耐药的院内细菌有:M RS A 、肠球菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、铜绿假单胞菌等; 院外细菌有:流感杆菌、大肠埃希氏菌、肺炎球菌、沙门菌属、志贺氏菌属等, 同时不同品种间有很高程度的交叉耐药性。卫生部耐药性监测中心对北京地区19941997年测结果报道, 18种常见菌中, 4年间耐药率增长10%29%。其中不动杆菌7%10%, 表葡菌21%34%, 粪链球菌24%33%, 屎链球菌42%71%, 大肠埃希氏菌54%55%。北京地区1996年18种菌中, 13种耐药水平超过10%, 而同期武汉地区18种常见菌耐药率超过10%的只有8种, 超过20%的仅3种, 总的耐药, 药达44%, 表明喹诺酮类耐药性在各地区以及不同菌种的发展是不平衡的, 大肠埃希氏菌发展最快, 志贺氏菌也有所上升, 国内统计10年内M IC 由0. 01上升至0. 1mg /L。为防止耐药菌株增多, 专家建议:(1) 临床用药应有明确的应用指征, 不应用于轻微感染者和没有希望获得治疗效果的感染者; (2) 用药前尽可能分离出病原菌, 并作药敏试验, 减少无根据预防用药; (3) 正规治疗72h 后, 如症状、体征及实验室检查等均无好转或者有加重者, 可考虑换药; (4) 不将本类药物作为局部外用药; (5) 掌握合适的剂量与疗程, 防止诱发耐药性; (6) 限制本类药物在农业、畜牧等方面的应用。2 关于儿童用药 姜素椿教授等在10例决定引产的中期妊娠妇女服用环丙沙星0. 6g, bid, 7d 后, 对引产胎儿进行观察, 发现在电镜下胞浆核有明显水样变性, 表明喹诺酮类药物对未成年儿童发育有潜在危害。因此建议, 尽管已有报道婴幼儿期用过该类药物到儿童期随访却未发现骨发育异常, 但喹诺酮类药物引起幼龄动物软骨损害的报道提示, 孕妇及婴幼儿目前以不使用喹诺酮类药物为宜。汪复、姜素椿、邹启园、吕晓菊等多数学者认为本类药物不宜常规地用于各种小儿感染, 尤其是已知有其他安全有效药物者。但在某些特殊适应证, 目前尚无其他安全有效的治疗药物者, 在充分权衡利弊后采用氟喹诺酮类药是合理的。需要进行严格的对照试验。3 喹诺酮类作为结核病治疗用药 结核病死灰复燃。吕晓菊认为目前不少医院把氧氟沙星作为抗结核一线药物常规应用并非恰当。因结核分枝杆菌的抗菌活性并不比经典抗结核药物强, 且利福平可以部分抵消氧氟沙星的抗菌活性, 故氧氟沙星在结核患者中广泛应用, 不仅疗效不尽人意, 且易诱发其他细菌耐药。氟喹诺酮类药物中的一个较新化合物司氟沙星(sparflox acin) 的抗结核杆菌活性强, M IC 为0. 1mg /L,其值为环丙沙星的1/3、氧氟沙星的1/10、依诺沙星的1/30,可与异烟肼、对氨基水扬酸、链霉素相比, 即使是对异烟肼、氨基水扬酸、链霉素等均耐药的结核杆菌, 对司氟沙星仍敏感, M IC 值仍为0. 1m g / 司氟 70 沙星对偶发分枝杆菌的M IC 90值为0. 25m g /L,对堪萨斯分枝杆菌的M IC 90为1. 0mg /L,表明它对结核杆菌的敏感及耐药菌株均有作用。因此, 邹启园、吕晓菊、林赴田等认为, 当常规抗结核药物产生耐药后, 或发生多重耐药结核分枝杆菌感染, 可考虑用目前抗结核分枝杆菌活性最强的司氟沙星与其他抗结核药联合治疗。姜素椿认为非典型结核杆菌以及耐原抗结核药物者可选用新的氟喹诺酮类药物, 不宜普遍以这类药治疗结核病。4 预防用药 抗菌药物预防应用的指证远较治疗用药为少, 如普遍预防, 对药物耗量太大, 可能选出耐药菌株。邹启园认为一般情况下, 不主张预防用药。如果与现症伤寒、菌痢等疾病有非常密切接触者, 可足量、短程用药, 有感染可能的手术, 又无其它药物可选择者, 亦可考虑应用。姜素椿提出要减少无根据地预防用药, 认为免疫功能低下(特别是低白血球症患者) 、预防旅行腹泻, 尤其是老年人可选用氟喹诺酮类药物, 且注意掌握合适的剂量与疗程, 防止诱发耐药性的产生。(上接第60页) 表2 头孢唑林 1995年1996年1997年 87. 595. 086. 1 关于氟喹诺酮类药物应用中几个问题的讨论 赵兰英 5 喹诺酮类药物的不良反应 王浴生、姜素椿、汪复等指出, 喹诺酮类药物各个药的不良反应发生率与特征不尽相同, 但经过近20年广泛临床应用, 大部分不良反应是可预见的, 通过减少剂量可以避免。喹诺酮类药物的不良反应主要有:恶心、腹泻等胃肠道症状、中枢神经系统症状、光敏反应、皮疹、失眠、心电图Q T 时间延长等, 另外, 还可诱发关节病变、肌腱炎等。6 关于畜牧、养殖用药 细菌耐药性的增长和蔓延与不合理使用抗感染药物直接有关。我国目前在食用动物及海产养殖业中滥用喹诺酮类抗菌药物的现象十分严重。因此金少鸿等专家呼吁:有关部门应调查和了解国内各种抗感染药物在食用动物、海产养殖业和农作物中的使用情况, 开展对应用抗生素后生态环境的变化、常见细菌耐药性的变迁的研究, 特别应开展对人畜共患致病菌的耐药性监测, 制订我国合理使用抗感染药物指导原则, 以保护人类健康的资源抗生素、抗菌药物。 阴沟肠杆菌对8种抗菌药物近3年的耐药变化(耐药率%) 氨苄西林83. 895. 2-庆大霉素52. 580. 275. 6 2 妥布霉素54. 571. 267. 6 阿米卡星37. 849. 247. 4 环丙沙星20. 844. 469. 0 头孢他啶 -27. 6. 3 头孢哌酮/舒巴坦 -27. 330. 3 曲南的耐药率59. 4%71. 2%, 比周庭根等报道的 耐药率结果似乎更高, 可能与地区不同及试验的菌株数不同有关。但亚胺培南的耐药率尚低, 仅为7%。另据表2结果, 1995年至1996年, 头孢唑林、氨苄西林、环丙沙星及氨基糖苷类抗生素耐药率均呈上升趋势; 1996年至1997年, 氨基糖苷类抗生素耐药率维持在1996年水平, 环丙沙星和头孢他啶的耐药率明显上升, 头孢哌酮/舒巴坦耐药率则无明显变化。本文的结果显示, 阴沟肠杆菌对-内酰胺、氨基糖苷、磺胺及喹诺酮等类抗 菌药物出现了较高的耐药率, 多重耐药菌株不断增加。我们发现, 自尿液中分离的阴沟肠杆菌多重耐药现象尤为突出, 有时甚至难以找到敏感的抗菌药, 其中原因尚待进一步探明。另外, 我们还发现肠杆菌属中的聚团及产气肠杆菌耐药率相对较低, 而生化性状与阴沟肠杆菌极其相似的坂崎肠杆菌耐药率及多重耐药现象与阴沟肠杆菌类同, 只是检出率仅为阴沟肠杆菌的5%左右。 关于阴沟肠杆菌的耐药机制近年的研究表明可能与其产生染色体型-内酰胺酶(bla ) 、外膜微孔蛋白 的缺失或减少及细菌的青霉素结合蛋白(PBP) 改变三方面有关3。其中产bla 是对-内酰胺类抗生素的主要耐药机制, 耐第三代头孢菌素的阴沟肠杆菌是由可诱导的染色体介导的bla 过量表达并捕获药物所致。阴沟肠杆菌同时耐与-内酰胺类不相关的磺胺、喹诺 酮及氨基糖苷等类抗菌药的多重耐药机制可能源于细菌外膜微孔蛋白的改变, 减少了药物渗入细胞。鉴于阴沟肠杆菌的高耐药率及多重耐药性, 尤其是某些菌株对第三代头孢菌素出现了迅速耐药的问题, 临床医生必须根据实验室的药敏结果选用抗菌药, 以达到有效治疗