嗜血细胞综合征

噬血细胞综合征,噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome，HPS)又名噬血细胞性淋巴组织细胞增生征(hemophagocyticlyphohistiocytosis，HLH)：是一组以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多引起多脏器浸润及全血细胞减少为特征的疾病。1952年由Farquhar和Claireaux作为一种家族性疾病首次报道。,HLH属于临床少见病。分为原发性(家族性)噬血细胞综合征(familialhemophagocyticlymphohistioclytosisFHL)和继发性(反应性)噬血细胞综合征两大类。FHL是一种常染色体隐性遗传病，每年发病率大约为121000万。继发性噬血细胞综合征分为感染相关噬血细胞综合征、肿瘤相关噬血细胞综合征以及其他原因所致，如结缔组织病以及先天代谢性疾病。,临床表现及实验室检查,没有特异的临床表现发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、一过性皮疹中枢神经系统症状，如角弓反张、抽搐、瘫痪黄疸、腹水,实验室检查血象：两系或者三系血细胞减少(56)、贫血和血小板减少多见，中性粒细胞减少相对少见。高甘油三酯血症(52)、低纤维蛋白血症(23)、血清铁蛋白增高(57)为其特征性表现。转氨酶增高(30)，高胆红素血症(30)，低白蛋白血症和低钠血症。首次骨髓检查不一定能见到吞噬细胞，必要时，可行多次骨穿。,NK细胞活性下降是本病标志性改变，在继发性噬血细胞综合征患者NK细胞活性下降可能和NK细胞数量下降有关。可溶性白介素2受体(sCD25)增高也有特殊诊断意义。,发病机制,FHL的发病机制FHL1：染色体定位于9q21.3-22，相关基因异常未知。患者Thl细胞分泌炎性因子下调障碍，导致巨噬细胞持续活化所致FHL。FHL2：定位于10q21的穿孔素基因(perforin，PRF1)和FHL有关。患者出现PRF1基因突变，使得细胞毒性细胞表面极少或是没有穿孔素表达，使得NK细胞和CTLs细胞的细胞毒功能受损，从而对某些病毒、细菌等感染失控，造成高细胞因子血症，导致一系列临床表现。,FHL3：定位于染色体17q25，基因UNC13D，产物Munl3-4对细胞毒性颗粒的出胞很重要。突变损伤了启动囊泡以及接下来的溶细胞酶的释放，导致FHL一3发生。FHL4：定位于染色体6q24上，基因是STX11，可能参与囊泡转运机制。目前只在库尔德人中发现该突变，考虑该突变有种族特异性。FHL5：定位于19p上，基因是STXBP2编码突触融合蛋白2或者Munc18-2protein，参与调节囊泡转运。,继发性嗜血细胞综合征发病机制由于巨噬细胞被活化了的T淋巴细胞刺激后产生高细胞因子血症，使巨噬细胞和T淋巴细胞本身处于失控状态，感染导致机体细胞免疫调节系统失调，ThlTh2失衡，Thl过度活化，分泌大量的细胞因子活化细胞毒T细胞和巨噬细胞导致HLH的发生。,分子生物学诊断符合HLH或者以下指标8条中符合5条即可诊断为HLH：发热：持续7天，体温38.5。脾大(肋下大于等于3cm)。血细胞减少(累及外周血两系或三系)血红蛋白3mmolL或高于同年龄的3个标准差，Fib500mgL。CD25(可溶性白介素2受体)2400Uml。,治疗继发性HLH主要治疗原发病及积极对症支持治疗FHL发病平均年龄在2.9个月，平均诊断年龄在4.9个月。不经治疗，中位生存率小于2个月。,HLH94方案为应用VP16+地塞米松+CSA治疗，并提出在疾病稳定期进行造血干细胞移植。在2002年发表的HLH-94的治疗结果：113例(15岁以下)，随访时间平均为31年，预计3年存活率为55，移植后3年预计存活率为62。,HLH2004方案内容如下：早期治疗：依托泊苷150mg/m2,每周2次静滴(12周),然后150mgm2,每周1次静滴(38周)。地塞米松：12周，10mg/m2；34周，5mg/m2；56周，2.5mg/m2；7周，1.25mg/m2；8周减停。环孢素A：6mg(kgd)(每日分2次服用)，目的浓度200mgL。鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松：出现进展性的中枢神经系统症状或者脑脊液异常情况要进行4周的鞘内注射。,8周早期治疗后，所有FHL，或者严重、持续、复发的继发HLH患者要接受维持治疗。一旦有合适的供者，异基因骨髓移植越早越好。维持治疗：是早期治疗的延续，目的在于保证疾病在940