--肾上腺皮质激素类药物PPT课件

震地,飓风摧毁的房屋,洪水,交通噪音,建筑噪音,北京的沙尘暴,战争-“海湾战争综合症”:创伤后应激障碍,恐怖事件-美国911事件,恐怖事件-俄罗斯学校人质劫持事件,学习要求1.掌握糖皮质激素类药的药理作用、用途、主要不良反应和禁忌证。2.熟悉糖皮质激素类药临床应用有哪几种方法？各在什么情况下应用？3.糖皮质激素分泌的昼夜规律有什么临床意义？4.糖皮质激素类药体内过程与临床用药有什么关系？,概述,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。,肾上腺皮质的结构,球状带：主要分泌醛固酮，去氧皮质酮盐皮质激素-调节水盐代谢束状带：主要分泌可的松，氢化可的松糖皮质激素-调节三大物质代谢网状带：主要分泌雄激素、雌激素性激素-调节生殖系统等,糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴的调节。,通常说的肾上腺皮质激素不包括性激素,临床上最常用的是糖皮质激素。,肾上腺,肾上腺皮质激素的分泌调节,ACTH,昼夜分泌规律是临床用药的依据，如每日一次或隔日一次，应该什么时间给药？如停药，应该先停早上或晚上?,正常人肾上腺皮质激素分泌有昼夜规律。早晨8-10时左右血中浓度最高，随后逐渐降低，零时降至最低点，以后又逐渐升高。此节律性变化受ACTH影响。应激状态下,最大分泌量可达日分泌量的10倍左右（200300mg/d）。,糖皮质激素分泌的昼夜规律,每日一次或隔日一次给药应该早上8时给药；停药，应先停晚上。,第一节糖皮质激素类药,天然品：可的松、氢化可的松,短效,中效,长效,泼尼松、泼尼松龙曲安西龙、氟泼尼松龙地塞米松、倍他米松,合成品,吸收：口服、注射均有效,分布：90%与血浆蛋白结合,代谢：肝,排泄：肾,【药理作用】与剂量密切相关,生理剂量：影响正常的物质、水盐代谢。应激状态：分泌大量的激素，机体适应内外环境变化所产生的刺激。药理剂量：除影响物质、水盐代谢外，还有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。,1）糖代谢肝糖原、肌糖原、血糖机制：促进糖原异生；减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用。,1、对代谢的影响,长期大量应用糖皮质激素，可导致血糖升高，超过肾小管对葡萄糖的吸收，可发生糖尿，甚至发生继发性糖尿病。也可诱发糖尿病。注意：糖尿病人不用，低糖饮食。,2）蛋白质代谢,促进蛋白质分解代谢抑制合成（大剂量减少氨基酸向细胞内转运）负氮平衡糖皮质激素可血清氨基酸含量及尿酸排出量增多，尿中氮的排泄量增加。大量长期应用可引起淋巴组织和肌肉组织萎缩，皮肤变薄，伤口不易愈合。骨的蛋白质分解代谢增强导致骨质疏松。注意：高蛋白饮食，必要时合用蛋白质同化激素,3）脂质代谢,促进分解，抑制合成使脂肪重新分布向心性肥胖糖皮质激素可升高血糖，促进胰岛素的分泌，人面部和躯干脂肪组织对胰岛素作用较敏感，四肢脂肪组织对胰岛素作用不敏感，所以糖皮质激素大量长期应用，四肢脂肪合成少而面部和躯干脂肪合成多,四肢皮下脂肪减少（糖皮质激素作用）满月脸、水牛背、颈部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰岛素增多所致）,向心性肥胖,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,糖皮质激素有较弱的盐皮质激素的作用，留钠排钾。故大剂量久用可引起血压？血钾？骨质脱钙（长期用药引起骨质疏松）*抑制肠道对钙的吸收*抑制肾小管对钙的吸收，促进钙的排泄。,（4）水和电解质代谢,糖皮质激素对某些组织细胞虽无直接作用，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。如：糖皮质激素可增强儿茶酚胺对血管的收缩作用和胰高血糖素的升高血糖作用。,2.允许作用,3、抗炎作用特点:,1）作用强大2）非特异性:对抗各种因素引起的炎症反应3）抑制炎症反应的全过程:炎症早期:(-)毛细血管扩张，渗出，浸润红、肿、热、痛炎症后期:(-)毛细血管和成纤维细胞增生延缓肉芽形成防止疤痕和粘连，后遗症4）抗炎不抗菌：机体抵抗力感染扩散,应注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是机体组织修复的重要过程。因此这种抗炎作用同时降低机体的防御功能，会引起感染扩散，伤口愈合迟缓。,抗炎作用二重性:,多种原因,物理化学免疫感染,多因素所致炎症均有效,早期:红、肿、热、痛后期:后遗症的产生,有利方面,炎症各期,抗炎作用二重性:,不利方面,防御机能，易致感染扩散,影响创伤愈合,糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（GR）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,抗炎作用机制：,mRNA,mRNA,GRE,GRE,细胞因子合成减少,炎症,脂皮素1合成增加,抑制磷脂酶A2,GCS,GR,Hsp90,PG、白三烯等有致炎作用，引起血管扩张，渗出增加，红、肿、热、痛等炎症反应。糖皮质激素可诱导多种组织和细胞合成脂皮素（由身体天然地产生以对付炎症）的增加，脂皮素可抑制磷脂酶A2活性，使PG和白三烯合成和释放减少，减轻了由PG和LTs炎症介质引起的血管反应。,2）对细胞因子及粘附因子的影响抑制细胞因子白介素，巨噬细胞集落刺激因子等而抑制中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞的渗出，游走，向炎症部位聚集。3）诱导炎细胞凋亡,糖皮质激素在炎症早期主要缓解炎症引起的红、肿、热、痛。抑制炎症介质引起的血管反应血管收缩抑制与炎症有关的细胞因子诱导炎细胞凋亡,4）抑制炎症后期肉芽组织形成肉芽组织主要是纤维母细胞作为基质，由胶原纤维和粘多糖形成的结缔组织。糖皮质激素类药物可抑制胶原蛋白的合成，抑制纤维母细胞分裂、增殖，抑制粘多糖的合成，而抑制肉芽组织的形成。*一方面延缓伤口愈合；*另一方面可减轻或防止粘连和瘢痕的形成，避免严重后遗症。,炎症早期利：抑制炎症的病理反应，缓解炎症的症状。弊：降低了机体的防御机能，可导致炎症的扩散。炎症后期利：预防炎症后期的粘连和疤痕形成。弊：可延缓伤口的愈合。,GCs抗炎作用的利弊分析,GCS的抗炎作用是以降低机体抵抗力为代价的。使用前应用足量的抗菌素。,（1）抑制过敏介质释放免疫过程中，抗原抗体反应引起肥大细胞脱颗粒，释放组胺、5羟色胺、过敏性慢反应物质等，引起一系列过敏反应症状。糖皮质激素可减少上述过敏介质的产生，抑制过敏反应产生的病理性变化。,（2）抑制免疫系统对免疫过程的许多环节都有抑制作用，小剂量主要抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫。1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理等。2）抑制组织器官移植排斥反应。,4.免疫抑制与抗过敏作用,5.抗休克超大剂量糖皮质激素类药物可用于各种严重休克，尤其是感染中毒性休克，对过敏性休克、心源性休克、低血容量性休克也有一定疗效。是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果（1）稳定溶酶体膜，使心肌抑制因子释放减少，心肌收缩力加强，心输出量增加。（2）降低血管对某些缩血管活性物质（AD、NA、加压素、血管紧张素）的敏感性，解除小血管痉挛，改善微循环，从而改善休克状态。（3）解除血管痉挛，兴奋心脏，加强心肌收缩力。（4）提高机体对细菌内毒素的耐受力。,休克发生时的血流动力学过程,血管痉挛,GC抗休克作用机制,毒素,血管痉挛,心肌收缩力,微循环血流动力学紊乱,休克,缩血管活性物质,心肌抑制因子MDF,抑制炎性因子的产生，降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常，改善休克状态,溶酶体,增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量；,提高机体对细菌内毒素耐受力,稳定溶酶体膜，减少MDF和缩血管活性物质的形成。,（1）抑制体温中枢对致热源的反应（2）稳定溶酶体膜（3）减少内源性致热源的释放,注意：在诊断明确时使用，在发热诊断未明时不可乱用以免掩盖症状使诊断困难。,6.退热作用,对严重中毒性感染的发热具有迅速而良好的退热作用。（1）抑制体温中枢对致热源的反应（2）稳定溶酶体膜（3）减少内源性致热源的释放,7.血液及造血系统：刺激骨髓造血系统（1）中性粒细胞增多1）骨髓中性粒细胞释放增多2）白细胞游走、吞噬及消化功能等降低。（2）红细胞、血红蛋白含量及血小板增加。（3）淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。,8.中枢神经系统：减少脑中氨基丁酸的浓度，提高兴奋性（欣快、激动、失眠），偶可诱发精神失常降低电兴奋阈，促使癫痫发作。精神病、癫痫病人禁用,10.消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增加，促进消化，增进食欲；胃黏液分泌减少，使黏膜抵抗力下降。诱发或加重溃疡什么病人要注意？,9.骨骼抑制成骨细胞，减少胶原合成，促进胶原及骨质分解，排钙骨质疏松，易骨折。骨质疏松是应用GCs必须停药的重要指征之一。,【临床应用】1.替代疗法（1）急慢性肾上腺皮质功能减退症（2）脑垂体前叶功能减退（3）肾上腺次全切除术后,2.严重感染（1）严重急性感染糖皮质激素类药可降低机体对伤害性刺激的反应，提高机体对细菌内毒素的耐受力，降低高温，避免组织遭受难以恢复的损害，帮助病人度过危险期。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。在应用有效、足量抗菌药的同时，加用糖皮质激素类药物可收到良好的效果。,（2）防止某些炎症后遗症：结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎等，可减少炎性渗出，减少纤维组织增生及粘连。非特异性眼部炎症，可迅速消炎止痛，防止角膜浑浊和疤痕粘连。,因为糖皮质激素类药可减轻机体防御能力，反而使感染病灶扩散而恶化。,注意：病毒性感染一般不用激素。,4.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病（1）自身免疫性疾病风湿性及类风湿性关节炎、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征等应用糖皮质激素可缓解症状。多发性皮肌炎，首选糖皮质激素类药物，综合治疗，不易单用。,（2）过敏性疾病荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、接触性皮炎、血清病、过敏性休克等。注意：肾上腺素受体激动药和抗组胺药为主。糖皮质激素类药物作为辅助用药。,（3）器官移植排斥反应合用免疫抑制剂,多发性皮肌炎,红斑狼疮,过敏性疾病,剥脱性皮炎,5.抗休克治疗对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施（1）感染中毒性休克1）配合足量、有效抗菌药物2）早用、短时间，大剂量突击疗法。待产生效果后即可停药。,（2）过敏性休克青霉素糖皮质激素，首选什么药？肾上腺素（3）心源性休克，病因治疗+GC（4）低血容量休克等。,补充血容量后效果不佳者加用大剂量激素,6.血液病（1）急性淋巴性白血病，恶性淋巴瘤。（2）血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血，粒细胞减少症，血小板减少症等。,7.局部用药皮肤病湿疹、接触性皮炎、肛门搔痒等眼科虹膜炎、角膜炎、视神经炎、视网膜炎等。,【不良反应】,（1）类肾上腺皮质亢进综合征（库欣综合症）1）血糖升高，引起糖尿。2）高血压、低血钾。3）皮肤变薄，骨质疏松，肌肉萎缩。4）异常肥胖：满月脸，水牛肩，向心性肥胖。,（2）诱发或加重感染糖皮质激素抑制免疫功能，抗炎不抗菌，尤其在机体抵抗力降低时更易发生。,1.长期大剂量应用引起的不良反应,（3）诱发或加重溃疡病促进胃酸和胃蛋白质酶分泌，抑制胃黏液分泌，降低黏膜抵抗力。可诱发或加重消化道溃疡、出血或穿孔。,（4）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓等。,4.心血管系统并发症,高血压、动脉粥样硬化由于水钠潴留和血脂升高所致。,发生骨质疏松症则必须停药。为防治骨质疏松宜补充维生素D，钙盐和蛋白同化激素等。,2.停药反应（1）肾上腺皮质萎缩和功能不全发生在长期尤其每日用药病人，通过负反馈作用使ACTH分泌减少，造成肾上腺皮质萎缩。如停药过快或突然停药，外源性糖皮质激素缺乏，萎缩的肾上腺皮质不能立即分泌激素，此时出现肾上腺皮质功能不全，病人遇到感染、手术、创伤、分娩等应激情况时，可出现肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，此时应立即给予糖皮质激素进行抢救。,根据以上情况，减量或停药要遵循一定原则。1）停药后，ACTH分泌功能的恢复需35个月，肾上腺皮质对ACTH起反应功能恢复需69个月或更久，因此不可突然停药。2）采用合理的给药方法。,（2）反跳现象：久用激素，突然停药或减量太快，使原有疾病复发或恶化。原因:病人对激素产生依赖性或者疾病症状尚未完全控制，此时突然停药或减量太快使原来疾病复发或恶化，常需加大剂量再行治疗，待症状控制后再逐渐减量，停药。,【禁忌证】严重精神病、癫痫，活动性溃疡病，糖尿病，骨折，角膜溃疡、严重高血压，抗菌药不能控制的感染等。如果临床上遇到适应证和禁忌证同时存在时，应该权衡利害关系，全面分析，慎重决定，一般来说：病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍可应用，待危急情况过去后，尽早停药，或减量。,六、用药注意1.量体重、血压、测血糖、血钾、血常规、血钙等。2.