UBC-晚期尿路上皮癌一线免疫治疗进展与展望

晚期尿路上皮癌一线免疫治疗进展,本材料由医学事务部泌尿团队准备供科学交流会使用,肿瘤免疫循环CancerImmuneCycle,2,1.Herratel.JUrol20082.Chenetal.Immunity20133.Liakouetal.ProcNatlAcadSciUSA2008,绿色：促进免疫的激活红色：解除免疫的抑制,膀胱癌中体细胞突变频率高、新生肿瘤抗原多,膀胱癌突变率高，导致肿瘤产生新抗原较多潜在新抗原的产生使肿瘤更容易被宿主免疫系统识别，因此可能更适合免疫治疗,3,1.BellmuntJ,etal.AnnOncol.2013;24:1466-1472.2.CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Nature.2014;507:315-322.3.LawrenceMS,etal.Nature.2013;499:214-218.4.KandothC,etal.Nature.2013;502:333-339.,免疫检查点抑制剂(PD1/PD-L1)的作用机理,Source:,免疫检查点抑制剂在晚期尿路上皮癌一线治疗的疗效与安全性,BalarAV,CastellanoDetal.LancetOncol.2017Nov;18(11):1483-1492.,研究目的：评估Pembrolizumab用于一线治疗顺铂不耐受局部晚期、不可切除或转移性尿路上皮癌患者的疗效研究设计：多中心、单臂、II期临床试验,关键入组标准：组织学或细胞学证实晚期和不可切除或转移性尿路上皮癌（肾盂，输尿管，膀胱或尿道），患者既往未接受过转移性疾病化疗N=370铂不耐受定义为：ECOGPS2CRCL30至60ml/min2级神经病变/听力损失NYHA3级心衰,主要终点基于PD-L1*表达的ORR（RECIST1.1）次要终点PD-L1cut-offOSPFS安全性数据,Pembrolizumab200mgIVD1Q3W,*PD-L1高表达：CPS10分,入组患者特点：多数老年患者、预后因素较差中位年龄74岁、11%的患者年龄85岁、42%的患者为ECOGPS2,至疾病进展或不可耐受毒性,PembrolizumabKEYNOTE052试验设计一线单药治疗,BalarAV,CastellanoDetal.LancetOncol.2017Nov;18(11):1483-1492.,研究结果（中位随访5个月）：所有患者ORR为24%，5%达到CR、19%达到PR；6个月OS为67%；PD-L1阳性评分10%患者ORR为39%中位缓解时间为2个月；58%患者至少经过一次评估证实肿瘤较基线缩小3级TRAE发生率为16%，最常见是疲劳、碱性磷酸酶增加、结肠炎和肌肉无力；irAE发生率为17%，常见甲状腺功能减退症、甲亢、结肠炎等研究结论：Pembro在一线治疗顺铂不能耐受的晚期尿路上皮癌患者中显示持续临床获益，且安全性良好，包括老年患者和PS评分较差的患者,CR或PR患者治疗和缓解持续时间,靶病灶较基线最佳变化百分比（%）,CR/PR疾病进展治疗持续PC后CR仅CRPC为最佳缓解,肿瘤体积增加20%,肿瘤体积缩小30%,PembrolizumabKEYNOTE052研究结果391(10122):748-757,研究目的：评估Atezolizumab用于一线治疗顺铂不耐受局部晚期和转移性尿路上皮癌患者疗效研究设计：单臂、多中心、双队列II期临床试验,关键入组标准：组织学或细胞学证实不可切除、局部晚期或转移性尿路上皮癌（肾盂，输尿管，膀胱或尿道）N=119定义为：RECIST1.1有可测量病灶ECOGPS2有可检测PD-L1表达状态病灶,主要终点ORR（RECIST1.1)基于PD-L1表达*的ORR次要及探索性终点DoRPFSOS安全性与缓解和生存相关的生物标志物,Atezolizumab1200mgIVD1Q3W,分层因素根据PD-L1水平表达1%肿瘤浸润免疫细胞（IC0）、1%至5%IC1、5%IC2/3,至疾病进展或不可耐受毒性,AtezolizumabImvigor210试验设计（Cohort1）一线单药治疗,PowlesT,DurnIetal.Lancet.2018Feb24;391(10122):748-757,研究结果（中位随访17.2个月）：ORR为23%，9%达到CR，mDoR未达到，mPFS为2.7个月，mOS为15.9个月肿瘤突变负荷（TMB）与治疗缓解相关，治疗缓解患者TMB较高3/4级TRAE发生率为16%，常见疲劳等；irAE发生率12%，3级以上irAE发生率为7%，常见皮疹研究结论：Atezo一线治疗具有长期疗效、改善OS、安全性良好,AtezolizumabImvigor210研究结果中位随访时间11.8个月（全体人群）a该患者随机分为atezo+铂/吉组并接受了atezo治疗，当天出现了发热症状，吉西他滨和卡铂被标记为“停药”。由于未进行化疗，该患者被纳入atezo单药治疗组进行安全性分析,安全性（AESIs提示潜在的免疫相关病因学）：,AESI(adverseeventofspecialinterest):特别关注的不良事件安全性评估人群.a基于医学概念范畴，不要求全身使用皮质类固醇;AESIs要求全身使用皮质类固醇:atezo+铂/吉,n=55(12%);安慰剂+铂/吉,n=22(6%);atezo单药,n=29(8%).b有些患者在这两类中都存在.,IMvigor130研究,比较铂为基础的化疗方案联合atezo/联合安慰剂/atezo单药一线治疗局晚/转移尿路上皮癌的疗效和安全性,2019,ESMO,LBA14,安全性（AESIs提示潜在的免疫相关病因学）：,研究结果（ORR中位随访时间11.8个月（全体人群）aORR可评估人群:n=447(atezo+铂/吉),n=397(安慰剂+铂/吉),n=359(atezo)bn=212(atezo+铂/吉),n=174(安慰剂+铂/吉),n=82(atezo),IMvigor130研究,比较铂为基础的化疗方案联合atezo/联合安慰剂/atezo单药一线治疗局晚/转移尿路上皮癌的疗效和安全性,2019,ESMO,LBA14,研究结论：IMvigor130是首个证明免疫检查点抑制剂在一线mUC中PFS结果优于标准治疗的研究本次中期分析中，我们观察到atezolizumab+铂/吉与安慰剂+铂/吉相比，OS有临床意义的改善，但没有超过预先指定的中期疗效边界；后续将继续进行最终分析在PD-L1选择性患者群(IC2/3)中，atezolizumab单药治疗比安慰剂+铂/吉治疗的OS获益大于ITT患者，尽管尚未进行正式检测Atezolizumab+铂/吉耐受性良好，安全性与每个药物单独的安全性一致IMvigor130研究结果支持atezolizumab+铂/吉作为未经治mUC患者的重要的新治疗选项,18,内脏转移：肝/肺/骨,研究设计：随机、安慰剂对照、双盲、3期研究,主要终点：OS化疗至多6个疗程，替雷利珠单抗/安慰剂使用直至疾病进展疾病进展后符合一定条件，允许继续使用替雷利珠单抗/安慰剂顺铂与卡铂的选择耐受顺铂的患者推荐使用顺铂作为起始治疗顺铂不耐受的标准：Galskyetal(2011)共识,替雷利珠单抗在晚期尿路上皮癌患者一线治疗的III期研究（BGB-A317-310）,入组中,NCCN指南推荐ICI用于晚期膀胱癌一线治疗,19,免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌的探索方向,20,低危,高危,新辅助,辅助,含铂化疗后疾病稳定维持治疗,不适合顺铂,适合顺铂,Pembrolizumab+BCG,Atezolizumab+BCG,Pembrolizumab+BCG,Atezolizumab,Pembrolizumab+化疗,Atezolizumab,联合,Pembrolizumab+放化疗,Nivolumab,DurvalumabTremelimumab,Avelumab,Pembrolizumab,BCGunresponsive,Pembrolizumab,Atezolizumab,Atezolizumab+放化疗,Pembrolizumab,Durvalumab+Tremelimumab,Atezolizumab(顺铂/卡铂+吉西他滨),NivoluambIpilimumabNivolumab+顺铂,Pembrolizumab(顺铂/卡铂+吉西他滨),含铂化疗期间/后进展,Pembrolizumab,mUBCMIBCNMIBC晚期二线晚期一线辅助新辅助高危,Durvalumab+BCG,Atezolizumab,Durvalumab,Nivolumab,Avelumab,免疫检查点抑制剂为尿路上皮癌的系统治疗带来变革,1SternbergCN,etal.Cancer.1989;2RothBJ,etal.JClinOncol.1994;3EliLilly.SmPCGemzar01-Jul-2014(.uk);4McCareyJA,etal.JClinOncol.1997;5VonderMaaseH,etal.JClinOncol.2000;6SternbergCN,etal.JClinOncol.2001;7MeluchAA,etal.JClinOncol.2001;8EMA.EMEA/CHMP/512295/2008;24.09.2018(www.ema.europa.eu);9BellmuntJ,etal.JClinOncol.2009;10EMA.EMEA/H/C/000983;2012(www.ema.europa.eu);11DeSantisM,etal.JClinOncol.2009;12BellmuntJ,etal.JClinOncol.2012;13RosenbergJE,etal.Lancet.2016;14MassardCetal.ASCO2016:abstract#4502andoralpresentation;15AstraZeneca.PressRelease17.02.2016(access:);16FDA.PressRelease18.05.2016(access:);17ApoloAB,etal.JClinOncol.2016;18GalskyMD,etal.ESMO2016:abstract#