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益赛普临床研究及进展,上海交通大学医学院附属仁济医院鲍春德教授,1858年由英国医生Garrod首先提出RA这一名称其慢性炎症不仅在关节的各组织，还有关节外的多种表现是一种原因不明的全身性疾病。,类风湿关节炎,细胞因子在RA发病机理中的作用,刺激物,TNF,IL1,炎症,抑制基质合成,软骨破坏,促进蛋白酶释放,滑膜血管翳,软骨下骨破坏,骨实质破坏,影响软骨代谢的细胞因子,破坏性细胞因子,生长因子,TNFIL1IL17LIFOncostatins,软骨细胞,调节性细胞因子,IL-4,IL-10,IL-13IL-6,TGF,IGF-1TGF,类风关的药物治疗,NSAIDs传统DMARD生物制剂,传统DMARD,非特异性抗炎及免疫抑制,生物制剂,VS,靶向治疗,粘附因子T、B淋巴细胞细胞因子抗原提呈细胞(APC),生物制剂-靶向治疗（TargetTherapy),单克隆抗体类药物的发展阶段,第一代：1975年开始问世，为鼠源性单克隆抗体第二代：1984年问世人-鼠嵌合性抗体第三代：人源性单抗产品也相继诞生第四代：1988年转基因技术生产的全人化单克隆抗体,特征比较,逐步增加，不易产生过敏反应和免疫复合性疾病,逐步增高,FDA批准的抗体药物,FDA批准的抗体药物（续）,抗体药物研发趋向,研究与应用新的靶点抗体的人源化抗体药物的高效化抗体药物分子的小型化具有抗体功能的融合蛋白,美国ACR类风关治疗指南,生物制剂被确认用于类风关的治疗,全人肿瘤坏死因子拮抗剂,益赛普,益赛普,通用名：注射用重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白英文：rhTNFR:Fc，或者rhTNFR-Ig结构：型TNF受体P75的细胞外部分和人IgG1的Fc段形成的融合蛋白,竞争性结合肿瘤坏死因子（TNF），阻断免疫细胞的信号传递，从而抑制肿瘤坏死因子活性，调节炎症反应过程。,益赛普,作用机理,Etanercept适应症（美国FDA批准）,1998类风湿关节炎（2005中国）1999幼年型类风关2002银屑病关节炎2003强直性脊柱炎(已报批）2004银屑病(已报批）,美国类风关治疗指南（2002年修订）,常用的DMARD羟氯喹(HCQ)柳氮磺吡啶(SSZ)甲氨蝶呤(MTX)来氟米特Etanercept(益赛普）infliximab。,较少使用DMARD硫唑嘌呤(AZA)D青霉胺金盐米诺环素环孢素,美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）,DMARDs比较-起效时间,诱导缓解,美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）,DMARDs比较-药物毒性,关节SHARP评分变化,Dvanderheijdeetal.theTEMPOtrial.Lancet.2004Feb28;363(9410):675-81,TNF拮抗剂比较,循证医学证据分级,Micromedex.Vol127,2006.3,“Etanercept”循证医学证据,Micromedex.vol127,2006.3,比较益赛普和甲氨喋呤单独治疗活动性类风湿关节炎的随机、双盲、多中心临床试验,上海交通大学附属仁济医院中山大学附属第三医院北京大学人民医院南京市鼓楼医院第二军医大学附属长海医院上海市光华医院,024812162024,益赛普25mgSC+安慰剂PO(n=120),周数,试验设计,Total:240例,随机分配,7.5mg/wk,10mg/wk,15mg/wk,MTXPO+安慰剂SC(n=120),试验组,对照组,益赛普起效迅速,第2周ACR20疗效对比（*P0.05）,病人百分比（%）,疗效优于甲氨蝶呤,来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等.中华风湿病学杂志,2005,11:664-668,MTX,益赛普,周数,*P0.05,ACR20,ACR70,0,20,40,60,80,2,8,16,24,*,*,*,*,*,*,病人百分比%,4,12,20,*,益赛普治疗后临床指标变化的百分率,益赛普治疗前后实验室指标变化的百分率,指标变化程度（%）,安全性,*P0.05,来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等.中华风湿病学杂志,2005,11:664-668,严重不良事件,死亡和严重不良事件：没有发生任何死亡病例和严重不良事件。结核病和恶性肿瘤：没有发生任何结核病和恶性肿瘤。,肾功能检查,24周治疗中，肾功能检查指标均正常提示使用益赛普对肾功能没有明显影响和国外研究结果一致,结论,益赛普用于治疗中重度RA，具有良好的安全性和显著的疗效在前12周治疗期间益赛普较MTX起效快,效果更明显,益赛普治疗强直性脊柱炎的有效性和安全性多中心临床试验,试验设计,6,试验结束,随机入组,12,10,8,4,2,0,周,益赛普（25mg/次，每周2次，皮下注射）,益赛普,安慰剂,对照期,开放期,TotalN=144例,试验组72例,对照组72例,主要疗效指标,第6周时达到ASAS20改善程度的受试者比例ASAS20的定义：患者在以下方面中至少有3项有20%的改善，或者改善幅度至少有10个单位（VAS评分）：1)病人的总体VAS评分；2)病人评估的夜间背痛和总体背痛VAS评分；3)BASFI（BathAnkylosingSpondylitisFunctionalIndex）：4)炎症反应：BASDAI中最后2项和晨僵有关的VAS平均得分。,次要疗效指标,治疗第12周时达到ASAS临床显效标准的受试者比例与基线相比BASDAI改善分别达到20%、40%和70%的患者比例与基线相比BASFI夜间痛VAS评分血沉（ESR）C反应蛋白（CRP）,结果,ASAS20,*P0.001,晨僵时间,治疗6周后BASDAI评分改善程度,BASDAI评分,益赛普改善病情,脊柱活动程度夜间和总体背痛关节压痛、肿胀数和程度肌腱末端指数下降血沉和CRP下降程度,不良反应发生率,安慰剂益赛普注射部位反应1.39%24.29%皮肤及其附件异常4.17%8.57%呼吸系统异常13.89%7.14%淋巴细胞增多2.78%7.14%头晕2.78%1.43%手震颤0.00%1.43%面神经炎1.39%0.00%眼干0.00%1.43%胃肠系统异常6.94%0.00%乳房肿块0.00%1.43%发热2.78%1.43%,全部不良反应的发生率,结论,益赛普用于治疗强直性脊柱炎具有良好的安全性和显著的疗效益赛普能迅速减轻患者的症状和体征，提高患者的功能、活动范围和生活质量具有起效时间更迅速、治疗效果明显，安全并且毒性反应小的特点,远期疗效与安全性,不使用其他DMARDs情况下类风关病人长期应用Etanercept的疗效与安全性,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,3年报告,方法,瑞典、德国、法国、西班牙、比利时、美国多中心研究549例其他DMARDs疗效不佳的病人为期5年的开放性试验etanercept25mg2次/周,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,3年后ACR20,50,和70分别为78%,51%,27%,ACR疗效,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,疾病活动分数（DAS）,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,血沉和C-反应蛋白,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,安全性,无中枢脱髓鞘病变和严重血液病的报道,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,严重感染和肿瘤发生率保持不变,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,结论,3年的治疗结果显示：Etanercept（益赛普）治疗类风湿关节炎持续有效，且安全性好。,益赛普治疗难治性慢性关节炎疾病的疗效观察,上市后观察,上市后观察,关节肿痛数,血沉,TNF拮抗剂诱导缓解治疗RA的探讨,RA治疗阶段诱导缓解指标时间社会经济效应,谢谢！,你了解各项检查的意义吗？,我们的风湿患者每次复诊时，医生会让您定期做一些化验，我们自己也要多多了解这些检查数据的意义，以求准确了解自己的疾病控制情况。,类风湿因子（RF）,RF是诊断类风湿关节炎的指标之一。只有80%的类风湿关节炎RF阳性。其他疾病及部分健康人RF也有可能阳性。其滴度的高低可以作为评价RA活动性的指标之一。,红细胞沉降率（ESR）,简称血沉，不具有诊断特异性，但有助于反映组织损伤和炎症的存在和程度正常值：成年男性0-15mm/h女性0-20mm/h（魏氏法）定期反复检查血沉，有助于推测疾病的发展。,C反应蛋白（CRP),CRP升高见于各种感染、创伤、炎症状态。在风湿性疾病中提示疾病活动正常值8mg/L,其他,血常规：可判断有无慢性病理性贫血定期拍关节片：对类风湿关节炎的诊断、关节破坏的速度、对治疗反应及预后的判断都有帮助。肝肾功能检查：可判断有无药物的毒副作用关节液检查：可区别感染性关节炎、结晶性关节炎,风湿性疾病的分类,一、弥漫性结缔组织疾病1.类风湿性关节炎2.少年类风湿关节炎（系统性发病-Still病；多关节型；少关节型）3.系统性红斑狼疮4.系统性硬化症5.多发性肌炎与皮肌炎6.坏死性血管炎及其他血管炎（大、中、小）7.干躁综合征8.重叠综合征9.其他包括：风湿性多肌痛；脂膜炎；结节红斑；复