膜性肾病完整版本

.,特发性膜性肾病治疗策略,2012.06.07,.,概念,肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积、肾小球基底膜增厚伴“钉突”形成为病理特征的肾小球疾病。临床上多表现为肾病综合征或蛋白尿，是引起成人原发性肾病综合征最常见的组织病理学类型之一，也是导致成人终末期肾衰竭的主要肾小球疾病之一。,.,.,病理一,光镜检查原发性膜性肾病在光镜下以肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积、肾小球基底膜增厚伴“钉突”形成，引起肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，但不伴有细胞增生为病理特征的肾小球疾病。免疫荧光原发性膜性肾病免疫荧光检查各期基本相似，即IgG、C3沿肾小球毛细血管壁细颗粒状沉积，有的患者C3荧光强度较弱，部分患者无C3沉积（小于5%）。,.,病理二,电镜1期电子致密物沉积于上皮细胞下与基底膜之间2期钉突形成3期基底膜明显增厚，电子致密物沉积于增厚的基底膜内4期不规则增厚的基底膜内沉积的电子致密物明显减少或消失，呈虫蚀状缺损5期恢复期,.,原发性MN在肾小球系膜区很少出现电子致密物的沉积，系膜区电子致密物的沉积往往提示MN继发于系统性红斑狼疮或乙肝相关肾炎等继发性因素,.,特发性膜性肾病临床及病理特点,病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。,60%表现为肾病综合征，约1/3自发缓解1/3肾功能稳定，1/3发生肾功能不全,Fervenza,F.C.etal.ClinJAmSocNephrol2008;3:905-919,光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生,免疫荧光：IgG和C3沉积,电镜：上皮下电子致密物沉积,.,.,GlassockRJ.NEnglJMed2009,病理特点-上皮下免疫复合物沉积,A循环免疫复合物沉积,B原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身抗原结合）,C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁,.,足细胞受损机制,上皮下免疫复合物的形成补体激活C5b-9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变,B细胞的增殖及活化,特发性膜性肾病发病机制,.,临床表现特点,肾综：70%-80%高血压：13%-55%肾静脉血栓形成：4%-52%，腰痛、血尿、肾功能异常肾功能突然恶化：低血容量，肾静脉血栓形成,.,临床表现一,70%-80%的膜性肾病患者表现为肾病综合征，而儿童表现为肾病综合征的原发性MN较少见，仅占2%。20%的患者表现为持续性非肾病综合征范围蛋白尿。30%患者有镜下血尿，且多见于儿童，肉眼血尿少见，小于5%。13%-55%的患者在首次诊断时可伴高血压。10%患者在就诊时就已出现肾功能损害。临床上原发性MN患者往往症状比较隐匿，病情常迁延，进展缓慢。,.,临床表现二,突然发作的MN，多为继发性MN，如继发于SLE、肿瘤等，还有排除MN叠加有其他肾脏病变如新月体性肾炎。患者突然蛋白尿增加，突然肉眼血尿或肾功能急剧恶化，应警惕肾静脉血栓形成。80%以上患者尿蛋白超过3g，有时甚至超过20g/24h非选择性蛋白尿低白蛋白血症，IgG也常低，补体下降要考虑SLE相关性MN,.,诊断与鉴别诊断,临床表现为肾病综合征、大量蛋白尿或持续性非肾病综合征范围蛋白尿的成人患者，都要考虑膜性肾病的可能，最终确诊依靠肾活检病理诊断，应考虑患者临床表现、光镜、免疫荧光和电镜的检查结果。在儿童患者，应注意排除HBV相关性MN女性患者应注意排除SLE相关性MN老年患者应警惕恶心肿瘤相关性MN,.,乙肝病毒相关性肾炎,肝炎症状多较轻微，甚至无症状，可表现为乏力、食欲减退、腹胀、肝区胀痛等。除HBsAg阳性外，HBcAg、HBcAg阳性率在90%左右。肾炎的临床表现与原发性肾小球肾炎相似，轻者仅有轻度的蛋白尿，也可呈大量的蛋白尿，部分病人有水肿、血尿、高血压等肾炎综合征的表现。MGN很少有高血压或肾功能不全，MPGN大约有40%出现高血压、20%肾功能不全。血清HBV抗原阳性肾组织切片中找到HBV抗原除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病,.,狼疮性肾炎,肾外表现蝶形皮疹，盘状红斑，光过敏，口腔溃疡（无痛），关节炎，浆膜炎，神经系统病变（癫痫，精神症状），血液学异常（溶血性贫血伴网织红细胞增多，白细胞，淋巴细胞，血小板减少），免疫学异常（LE细胞阳性，或抗ds-DNA抗体滴定度升高，或抗Sm抗体阳性，或梅毒血清试验假阳性，至少持续6个月，并由苍白螺旋体制动试验或荧光螺旋体抗体吸附试验证实不是梅毒），抗核抗体阳性肾损害（持续性蛋白尿或3+以上，细胞管型，红细胞、血红蛋白、颗粒或混合性管型）,.,肿瘤与肾损害,肿瘤对肾脏的损害包括肾脏本身的肿瘤、肾外肿瘤转移和浸润，肿瘤相关肾病、肿瘤的代谢产物等所致的肾脏病变恶性肿瘤可导致肾前性、肾性、肾后性的肾脏受损及功能不全，甚至可表现为急性肾衰竭。膜性肾病，常导致肾病综合征，成人5%-10%的膜性肾病与肿瘤相关，以肺癌和结肠癌最常见。肿瘤相关的膜性肾病男性多见，年龄50岁以上，表现为典型的肾病综合征，40%-50%的病人其肾病综合征的表现早于肿瘤的诊断。40%肿瘤和肾病综合征同时出现。对于所有膜性肾病的病人应该寻找肿瘤的可能，尤其对于50以上的男性病人，包括个人史，体检和标准生化检查，还应接受常规肿瘤筛选，胸片、结肠镜、胃镜、CT等。,.,膜性肾病自然病程,蛋白尿持续肾功能稳定,1/3,1/3,1/3,自发缓解,进行性发展肾功能不全,.,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗,.,非免疫性治疗对于MN患者至关重要，无论何时，对于高血压的治疗、非特异性的降蛋白尿方法和防止肾病阶段的其他并发症是整体治疗策略中不可忽视的部分。包括控制血压，减少蛋白尿、降脂及抗凝治疗。高血压、蛋白尿和高血脂症均是肾脏疾病进展的独立危险因素，对于MN患者，如无禁忌症，应首选ACEI和（或）ARB控制血压。一般要求血压控制在130/80mmHg作用，以有利于减少蛋白尿，对于老年人血压应适当放宽，以防脑梗死。调脂药物应首选他丁类以及抗凝治疗等。,.,对症治疗,1.饮食肾功能正常时，蛋白质摄入0.8-1.0g/kg/d蛋白质的摄入限制,能否提高缓解率还未得到证实2.降压ACEI和ARB类药物降低蛋白尿保护肾功能血压控制目标12575mmHg,.,对症治疗,3.水肿治疗限制钠盐、卧床扩容利尿对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿扩容：可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等,.,对症治疗,利尿剂的选用：轻度水肿可选用噻嗪类利尿中重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿20120mg/次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成联合治疗部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药途径，联合两种利尿药物；重度水肿病人药物治疗无效可采用超滤脱水治疗,.,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗,.,高脂血症,NS患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化甘油三酯增高为主选用贝特类非诺贝特0.1g，3/d,苯扎贝特0.2g，3/d胆固醇增高为主者选用他汀类,.,血栓形成及栓塞,膜性肾病肺栓塞发生率11,肾静脉血栓形成发生率35血浆白蛋白20gL的高危患者应常规应用抗凝药:潘生丁0.1g,3/日,或阿司匹林2030mg，3/日高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素5000IU,IH，20-30d,.,减少因治疗所致的合并症：感染,IMN病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血症，免疫抑制治疗等导致免疫功能低下卡氏囊虫性肺炎(PCP)防治可使用TMP-SMZ，巨细胞病毒（CMV）感染防治可使用更昔洛韦或更昔洛韦的前体valganciclovir，至少3月；IMN病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大，早期治疗是降低病死率的关键出现感染后应迅速调整免疫抑制药物用量或停用；丙种球蛋白等支持治疗,.,减少因治疗所致的合并症：骨病,糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢,影响肠道对钙的重吸收,易引起骨质疏松、骨折,与激素的剂量、疗程相关,长期小剂量激素也可引起骨密度降低在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素D；二磷酸盐类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治疗激素相关性骨质疏松使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全,.,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗,.,IMN患者危险分级及治疗原则,低度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿4g/24h治疗：ACEI,ARB随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度中度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿4g/24h但8g/24h治疗：激素+细胞毒药物或CsA高度危险患者：肾功能不全（SCr265.2umol/L）或肾萎缩，蛋白尿8g/24h治疗：一般不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法,.,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗,.,2012KDIGO指南,初始治疗,替代治疗,.,2012KDIGO指南,不推荐作为初始方案,不推荐单独使用皮质激素治疗（1B）；不建议单独使用吗替麦考酚酯（MMF）治疗（2C）；不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（2D）；不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗（2C）,治疗无效,.,高缓解率，且起效快速低复发率减少激素用量或无激素治疗高治疗耐受性，副作用发生率低长期的肾保护作用,理想的肾病综合征免疫抑制方案,.,CD4,B7,CD28,CD40,CD40L,MHCII,TCR,Calcineurin,MAPkinases,IL-2,IL-2R,Targetofrapmycin(TOR),IL-15,IL-7,IL-9etal.,Cyclin/CDK,M,G2,G1,S,denovonucleotidesynthesis,GC,GC,Tcell,GC-R,NF-B,CTX,Aza,MMF,LEF,Rituximab,Sirolimus,anti-IL-2R舒莱、赛尼哌,CsA,FK506,OKT3,anti-CD40,anti-CD40L,FTY720,诱导归巢,免疫抑制剂的作用靶点,IBa,.,治疗方案,肾功能正常、伴有肾病综合征或尿蛋白大于3.5g/d的原发性MN：激素联合细胞毒药物可增加蛋白尿的缓解和肾存活率。标准剂量的激素治疗，加用环磷酰胺，也可考虑加用CsA,对于激素抵抗或不能耐受激素和（或）细胞毒药物的原发性MN患者，他克莫司可能会有效,.,治疗方案,伴有肾功能损害的原发性MN患者：标准剂量及疗程的激素联合CTX，如果患者能耐受甲泼尼龙冲击治疗，可考虑甲泼尼龙冲击后口服泼尼松维持并联合CTX积极治疗。对于治疗无效或抵抗，可考虑激素联合环孢素A治疗，但当GFR小于40ml/l禁用环孢素。在积极考虑免疫抑制剂联合治疗以最大限度地保护患者的肾功能、延缓病情进展时，应全面评价患者的整体病情和全身状况，综合考虑治疗风险-效益关系。,.,激素的使用方法,激素的应用原则“首始量足，减量要慢，维持要长”泼尼松1mg/（kg.d)足量治疗8周后，每1-2周减原剂量的5%-10%或5-10mg，以最小有效剂量10-15mg维持至少6-12个月甚至更长时间，总疗程1至1年半，甚至2年。为了方便，可每周减少泼尼松5mg，减量至0.5mg/(kg.d)时停止减量，用此剂量2-3个月，以后再缓慢减量，通常是每2周减少5mg或更慢，减量至泼尼松0.25mg(kg.d)维持1-2年。,.,CTX使用方法,其作用机制为与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。繁殖旺盛细胞对本药特别敏感，能较快杀灭抗原敏感性小淋巴细胞，主要杀灭B细胞，还能抑制T细胞。2-3mg/（kg.d),分2次口服或静脉注射，200mg溶于20ml生理盐水中，隔日静脉注射。或每次600一1200mg，每7一10日一次。小儿常用量口服每日按体重26mg/kg，静脉注射每次26mg/kg，每日或隔日一次。或每次10一15mg/kg，每周一次，以氯化钠注射液20ml稀释后缓慢注射总剂量超过30g时患恶性肿瘤的发生率比对照组高10%，而总剂量10g以内则几乎是安全的。对于性腺的损害，与CTX的疗程长短有关，有人认为剂量应少于3mg/kg.d，疗程少于90天，累及总量小于150mg/kg,.,对于膜性肾病患者，4-6mg/kg.d,口服6-12个月，并依据CsA血浆浓度（100-200ng/ml）调整剂量，开始治疗时并用激素泼尼松1-2mg/kg.d，口服2个月，治疗有效后迅速逐步减量，撤除激素。血浓度高于300ng/ml时，可导致不可逆性肾损害肿瘤、肾功能不全、免疫缺陷、病毒或真菌感染、未经控制的高血压、白细胞及血小板明显下降及严重的肝功能损害的禁用,环孢素A的临床应用,.,CsA作用于足细胞,使足细胞骨架调节蛋白synaptopodin磷酸化，稳定足细胞actin细胞骨架，降低尿蛋白,CsA,.,CSA治疗膜性肾病,缓解率高联合激素治疗比单用CSA治疗复发率低Ccr60ml/min和/或严重肾间质纤维化肾小管萎缩的患者不推荐使用。当GFR小于40ml/l禁用环孢素。,.,他克莫司对足细胞的保护作用,足细胞,肾小球基底膜,胶原IV,层粘连蛋白,TRPC6,瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病,JAmSocNephrol2008;17:1071-1075,他克莫司能够与TRPC6结合，抑制其活性发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用,.,他克莫司,与环孢霉素A同属钙调免疫抑制剂，但是：,免疫抑制作用更强肾毒性相对较小能抑制多种细胞因子（IL-10、IL-8、VPF）,(影响体液免疫及相关的变化),.,钙调免疫抑制剂治疗免疫性肾病作用机制,免疫机制非免疫机制,抑制B细胞,作用于足细胞,作用于T细胞,FK506,CSA,.,他克莫司治疗膜性肾病,.,PragaetalKI71:2007,他克莫司单药治疗18月,他克莫司治疗缓解率高：94%vs35%肾功能不全发生率低：5%vs25%停药后复发47%,前瞻性，多中心，RCT,A组：单用TAC（25例）B组：安慰剂（23例）治疗18月,.,XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91,他克莫司治疗大量蛋白尿的膜性肾病,Earlyinitiationoftherapytacrolimusorcyclophosphamideforidiopathicmembranousnephropathywithsevereproteinuria,前瞻性，对照,C：CTX+激素（16例）T：TAC+激素（14例）,.,结果,XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91,.,TAC组和CTX组的完全缓解率,log-lanktestP=0.018,XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91,两组缓解率相当，但TAC组缓解更快,.,TAC+激素vsCTX+激素,MinChen.,AmJMedSci.2010,TAC组缓解更快6月时缓解率TACvsCTX：85%vs65%12月两组缓解率、复发率无显著差异,北大医院A组：TAC+激素（39例）B组：CTX+激素（34例）治疗9月,前瞻性，多中心，RCT,.,他克莫司治疗复发膜性肾病,WeiChen.,AmJMedSci.2012,他克莫司+激素治疗12月缓解率78.6%，1例复发,中山一院14例患者治疗12月,前瞻性，多中心，无对照,.,他克莫司治疗膜性肾病,缓解率高，缓解快复发率与CTX相当相对低的肾毒性最佳方案选择需进一步大样本研究,.,FK506的临床应用,适用于CsA治疗的肾病综合征患者均可适用，此外，FK506还适用于应用CsA治疗毒性反应较大而不能继续的患者。但两者药物不可同时应用，最好是CsA停用几日后再用FK5060.15mg/kg,每日分2次口服，疗程至少3个月肾毒性神经系统及消化道反应，对胰岛细胞具有毒性牙龈增生，多毛，高血压继发感染等,.,霉酚酸酯治疗IMN,是霉酚酸（MPA）的2-吗啉基乙酯化产物，能选择性地抑制T、B细胞中的