重症监护患者急性肾损伤的诊治进展

.,1,重症监护患者急性肾损伤的诊治,ClinChestMed.2009Mar;30(1):29-43,.,2,背景定义生物学标志诊断方式钆暴露透析治疗选择药理干预和今后方向:胰岛素强化治疗与血糖管理促红细胞生成素生物人工肾,.,3,背景,急性肾损伤（AKI）在住院病人中发病率很高，重症监护（ICU）患者AKI的发病率波动于1.5%-24%，其中需要透析的患者的死亡率高达78%，且存活下来的病人中1/3仍需要长期透析治疗。Uchino等对来自23个国家54个中心、12岁以上的22269名ICU收治病人中并发严重AKI的1738名患者进行了研究，入选标准为血BUN大于84mg/dL，和/或少尿（12小时尿量小于200ml）。结果显示，死亡率与以下因素具有显著相关性：高龄、纳入标准的滞后、SASP*II、机械通气、血管升压药和/或强心药的应用、血液病、败血症、心源性休克、肝肾综合征、收治于专科ICU（与综合ICU的患者比较),ICU规模小(床位小于10张的ICU与大于30张的ICU间的比较)。*SASP：简化的急性生理状况评分系统,.,4,背景,AKI发生时间具有相应的预后价值。法国一项多中心的研究对ICU中1086名AKI患者进行的研究，按发生AKI的时间将患者分组：ICU住院日1-2天、3-6天、7天以上，死亡率分别为61%、71%、81%，需透析治疗的患者比例分别为51%、58%、64%。结果可能为第一组中肾前性氮质血症病人比例较大所影响。合并症的影响作用：美国一项对来自5个ICU的618名AKI患者的多中心研究得出了几种常见的慢性合并症：慢性肾病30%、冠心病37%、糖尿病37%、慢性肝病21%，同时也得出AKI失代偿脏器数平均为2.9个。合并症可用于解释随着时间的推移,虽然予以肾脏支持和重症监护治疗，AKI患者总体死亡率仍未能得到改善。,.,5,AKI的定义,表1AKI的RIFLE与AKIN分级诊断标准,.,6,AKI的定义,这两种定义的分级具有预后价值：RIFLE：一项收集了13个研究超过71000名患者资料的荟萃分析结果表明：RIFLE分级与死亡风险性的增加、肾脏恢复可能性的减少相关。与RIFLER组患者相比，RIFLEI组死亡率风险增加2.2倍，RIFLEF组为4.4倍。RIFLEI组和RIFLER组患者肾脏很少能恢复正常。AKIN：近来Barrantes等人对一个内科ICU超过1年时间内收治的471患者的资料进行了分析。与非AKI患者相比，AKIN1级患者住院死亡率增加（45.8%vs16.4%，校正OR3.7,P.01）、住院时间延长（14vs7days,校正OR3.0,P35mL/kg/h）并不能产生递增的益处。另一项调查中将CVVH的剂量在25mL/kg/h基础上再增加18mL/kg/h，结果显示额外的小分子溶质清除率在改善28天生存率方面起重要作用。但是其他试验得出了相反的结论。一项双中心RCT将少尿的危重病人分为“高容量（45mL/kg/h）CVVH治疗组与低容量（20mL/kg/h）CVVH治疗组，结果发现两组的28天的死亡率没有差异。最近一个比较35mL/kg/h和20mL/kg/hCVVHDF治疗患者的30天存活率的调查得出了与该实验一致的结果。,.,24,AKI的透析治疗-透析剂量,最近，唯一一个旨在研究肾脏支持治疗的剂量或强度对发生AKI的危重病患者死亡率影响的多中心试验发表了其研究结果，即急性肾功能衰竭临床试验研究网（ATN）。它特点在于:1、综合使用RRT，而不限定于一种模式。2、设定IHD的KT/Vurea为1.2。血流动力学稳定的患者（心血管SOFA评分2）接受IHD治疗，而血液动力学不稳定的患者（心血管SOFA评分2,）根据当地操作条件接受CVVHDF或SLED治疗。受试者被随机分配到两个干预组：强化治疗组接受每周6次的IHD或SLED，或35ml/kg/h的CVVHDF，次强化治疗组则接受每周3次的IHD/SLED、或20ml/kg/h的CVVHDF。两组的院内存活率或60天的存活率、及任一其他次要终点事件（包括肾功能恢复及非肾脏的器官衰竭率）无显著差异。ATN研究的结果不应该被曲解为RRT“剂量”无关紧要，他们的意见是：接受每周3次IHD/SLED治疗患者KT/Vurea超过1.2，和接受CVVHDF治疗患者废液流速大于20ml/kg/h，不能降低总体死亡率也不能改善幸存者的肾功能转归。,*SOFA：序贯器官功能不全评分系统,.,25,AKI的透析治疗-透析剂量,目前正在进行的临床试验有助于进一步理解RRT剂量对患者预后的影响：RENAL研究：比较ICU中常规剂量（40mL/kg/h）与强化剂量（25mL/kg/h）开始治疗后90天内的死亡率IVOIRE研究：比较在感染性休克和发生AKI患者中高容量（70mL/kg/h）和标准容量（35mL/kg/h）CVVH的治疗结果。,.,26,AKI的透析治疗-透析剂量,尽管实验的主题是研究RRT的剂量，但迄今为止已发表的观察或观察性研究均明确表明，临床医师很大程度上忽视了或者说至少未完全采用ICU中的RRT“剂量”的概念。其原因是，他们认为AKI的毒性仅部分与小分子溶质清除有关，因此只集中修改这一部分的处理并不能对结果产生实质性的改善。尿素清除率，不管其数值有多大或是通过哪种肾脏支持治疗达到的，均与和中等分子量或细胞因子清除率或尿毒症的其他方面无关，而后者是影响结果的重要因素。RRT进一步提高尿素清除率对非尿素小分子量溶质，以及中大分子量溶质影响无差异，甚至可能是负面影响。此外，AKI的是一种极端的炎症状态，任何模式的RRT都可能使其恶化，而不是改善炎症状态。因此，当RRT得尿素清除率超过最低阈值后，任何基于其递增产生的益处很有可能被RRT治疗的增加导致炎症状态的加重抵消了。,.,27,AKI的透析治疗-小结,显而易见，如果想要进一步改善AKI的危重患者的预后，需要在选择RRT模式之外改进护理方案、增加RRT剂量超过最低阈值。但最近研究复杂疾病的单方面治疗的试验说明了这种方法的局限性。AKI的病理生理复杂，如想治疗成功，可能需要多方面的探讨。我们寄希望于更全面的RRT策略尽早出现。,.,28,选择药理干预和今后方向,以往的AKI的药物治疗学试验结果已经令人失望。最近常把AKI看作是损伤后普遍的典型的分子反应触发的多系统的功能障碍，这就使得AKI和其治疗的策略需再次调整。目前正在积极探究干预措施，作为目前新出现的具有药理作用的治疗AKI的药品，其中胰岛素强化治疗（IIT）和促红细胞生成素（EPO）目前已投入使用治疗危重症。,.,29,（1）胰岛素强化治疗与血糖管理,高血糖已成为评估危重疾病，包括肾功能衰竭、结局的一个重要的预测因子。治疗高血糖对疾病结局的有什么影响，包括对AKI的进展有什么影响，成为最近研究的焦点。Leuven研究证实：IIT降低血糖能显著减低ICU患者死亡率，及降低需行RRT的急性肾功能衰竭的发病率。也有荟萃分析得出以下结论：IIT对于AKI的有利作用可能为AKI的一级预防而不是逆转已经存在的肾功能损害。可能机制：1、血糖代谢障碍可通过增加副作用如败血症相关AKI，间接对肾功能造成负面影响。2、高血糖可通过加速危重病人的急性炎症反应和加剧氧化应激加剧直接导致肾损伤。3.IIT通过其调脂作用来充当内毒素清除剂，阻止肾脏损伤。4、IIT也可通过调整内皮细胞（细胞间粘附分子和E-选择素）的异常活化和紊乱的内皮型一氧化氮的合成来降低肾损伤。,.,30,（1）胰岛素强化治疗与血糖管理,目前IIT在危重病人治疗中的干预作用存在争议。ICU患者血糖控制指南早期深受Leuven试验的影响，然而，近日这个具有里程碑意义的研究，在其设计和泛化至所有危重症方面受到了挑战。此外，研究发生或未发生感染性休克危重病人的强化血糖治疗的两个欧洲的RCTs（VISEP、GLUCONTROL），因其存在安全方面的原因而提前结束了。目前，一个大型的多中心随机试验（NICE-SUGAR）正对不同危重症患者进行研究，以验证Leuven研究的结果，并以需行RRT的肾脏结局作为预设的次要终点。直到结果得出之前，建议在应用IIT及放宽血糖的控制方面均应慎重。,.,31,（2）促红细胞生成素,EPO被证实有独立于造血以外的细胞保护作用：调节分裂、血管修复、氧化应激、炎症和细胞凋亡等。迄今为止许多体外和体内的AKI模式证实EFO通过预处理治疗防止发生AKI，另外EPO能通过其血管和消炎作用促进缺血性损伤恢复。但最近的报告指出EPO治疗的CKD患者的心血管病发病率和死亡率有所增加，其中包括应用最佳治疗剂量的CKD患者。EPO去唾液酸结构的设计形式减轻了与红细胞生成相关的不利影响。asialoEPO（去唾液酸基EPO）衍生物保留了正常的EPO受体的亲和力，但半衰期极端，从而能降低其红细胞生成的能力，同时保留其细胞保护作用。asialoEPO注射剂已被证实可以降低老鼠活体模型造影剂相关的缺血性肾损，而对红细胞压积无不良影响。最近的机理研究显示asialo-EPO减弱了造影剂相关肾小管细胞的凋亡，通过调整信号转导JAK2/STAT5通路以利于下调压力敏感型蛋白（如HSP70）的表达和capsase-3的活化。asialo-EPO肾脏保护作用的综合特征，以及其临床安全性和预防和促进AKI转复的最佳剂量均是令人振奋的前沿研究。,.,32,（3）生物人工肾,目前使用的RRT基本上旨在利于溶质和水的清除。这种方法难以模仿人类肾脏代谢和内分泌功能的拓展，并可能解释RRT仅能有限改善AKI患者生存率。解决以前忽视的肾脏功能来治疗AKI的理想方式是生物人工肾，也被称为肾小管辅助装置（RAD），生物人工肾由血液滤过器组成，其内部中空纤维内表面排列着非自体的人肾小管细胞。该设备的临床前研究表明，其内的细胞能够执行运输和肾内分泌和代谢功能。随后的大型动物的研究中串联使用RAD和常规血滤器治疗败血症相关的AKI，结果显示多器官功能不全大幅减少。使用结合CRRT的RAD治疗AKI的危重病人，其I/II期临床试验初步结果显示死亡率减少近一半。尽管预备试验的相关的设计和分析的确存在不足之处，初步临床研究结果的确令人瞠目的。虽然将RAD作为AKI治疗的常规治疗措施仍存在重大障碍，但是其革命性的设计和早期试验结果让我们有理由预言，真正的生物模拟治疗即将出现，我们即将能通过一个有用的方式来积极改善AKI的危重病人的健康状况。,.,33,小结,总之，AKI是住院病