合理的麻醉药物设计

合理的麻醉药物设计:可被快速代谢的依托咪酯类似物,哈佛大学麻省总医院麻醉科教授Douglas E. Raines, M.D.,声明,我将陈述的这项技术，已由麻省总医院提交专利申请.我的同事和我，我们的实验室（the DACCPM,)以及麻省总医院可以接受药物开发，审批和销售的补偿.我是此项研究的创办者, 顾问,并持有将该项技术用于商业开发的启动公司的股票 。,概述,依托咪酯“软性” 依托咪酯类似物原型: MOC-依托咪酯二代 MOC-依托咪酯类似物有优化的性能,依托咪酯,异吡唑类由杨森制药公司首先研发首先作为抗真菌药异吡唑 药类抗真菌与细胞色素酶 P450 结合 抑制麦角甾类固醇的合成 , 后者是真菌 细胞膜的重要组成部分大鼠实验中发现有麻醉作用治疗指数高(致死剂量/镇静剂量)巴比妥类药物, 丙泊酚, 异氟醚 3 - 5依托咪酯: 26,5,依托咪酯如何产生麻醉效应,GABAA受体大脑主要的抑制性受体依托咪酯有激动剂样作用氯离子进入神经细胞神经元超极化抑制神经元兴奋性,Cl-,GABAA受体,依托咪酯,超极化&神经元兴奋性降低,6,依托咪酯引入临床,于 1972年用于临床 用法手术室内麻醉的诱导和维持 ICU中的镇静“这种方法可推荐作为替代方法用于机械通气患者的常规镇静”.,Ledingham 和 Watt Letter,8,Ledingham 和 Watt Letter,西方医院 (苏格兰，格拉斯哥)多发伤患者的ICU死亡率22-29% 1969-198044% 1981-1982 (p 5的患者(n=146)进行分析依托咪酯用于镇静后死亡率大幅度上升,Ledingham 和Watt Letter,P100-倍，从 2 秒 to 10 分钟.大鼠麻醉效能 在 10-倍间波动.,二代软性依托咪酯类似物,环丙基 MOC-美托咪酯 (CPMM),与 MOC-依托咪酯比作用时间 是其4倍麻醉效力是其 8倍,EEG 恢复时间CPMM vs. 丙泊酚,35,肾上腺皮质抑制作用：CPMM vs. 依托咪酯,皮质酮 ng/mL,Baseline,ACTHStimulated,皮质酮 ng/mL,Time After Infusion (min),Control,CPMM,Etomidate,Etomidate,Control,CPMM,输注时,输注后,36,结论,将软性类似物的方法用于依托咪酯加速麻醉恢复加速肾上腺皮质水平的恢复MOC-依托咪酯效能低，降解快代谢物累积麻醉苏醒延迟CPMM : 在不同的种属进行测试效力强，时间长，与 MOC-依托咪酯比所需的剂量小 (50倍) ，与 MOC-依托咪酯比代谢物累积大大减少，与 MOC-依托咪酯比麻醉恢复迅速( 5 min)肾上腺作用迅速恢复 (30 min)临床实验于 2014初开始,合作者,Stu Forman,Ervin Pejo,Keith Miller,Joe Cotten,Shaukat Husain,38,资助,美国国立卫生研究院R01GM087316R21DA029253P01GM58448Jeanine Wiener-Kronish and Jianren Mao所有人,Thank You !,Thank You,依托咪酯 vs. DMMM vs. CPMM调节输注速度使麻醉深度维持在 80% BSR,MOC-etomidate,另外一种策略,药代动力学的策略P药效动力学策略依托咪酯类似物与GABAA 受体结合不与 11b- 羟化酶结合需要知道为什么依托咪酯与11b- 羟化酶结合如此紧密,Etomidate,Heme iron (located at the active site of 11b-hydroxylase and other CYP450 enzymes; the rest of the enzyme is not show