立体有机化学中国科大-02获得光学活性化合物的方法

1,第二章获得光学活性化合物的方法,一、从天然产物(chiralpool)中分离,天然手性化合物主要有下列几类：,2,碳水化合物,天然手性化合物,D-(+)-葡萄糖Glucose,D-(-)-果糖Fructose,D-(+)-木糖Xylose,D-(-)-阿拉伯糖Arabinose,D-(+)-半乳糖Galactose,3,L-(+)-酒石酸D-(+)-乳酸L-(-)-苹果酸TartaricacidLacticacidMalicacid,有机酸,天然手性化合物,4,氨基酸,20种常见氨基酸都可分离纯化得到。,天然手性化合物,5,萜类化合物,天然手性化合物,6,生物碱,天然手性化合物,（+）-辛可宁(cinchonine),（-）-辛可尼丁(cinchonidine),（-）-吗啡碱(morphine),7,二、天然产物的化学改造,获得光学活性化合物的方法,例,8,L-（+）-酒石酸,天然产物的化学改造,9,天然产物的化学改造,10,三、外消旋混合物的直接结晶拆分法,一.外消旋体中两种对映体的性质,1.气态、液态、溶液中物性完全相同（除旋光方向）,11,分别结晶,1:1配对结晶,无规律混合结晶,Pasteur拆分酒石酸钠胺就是利用此类性质（晶体大，外观差别明显才行），大批制备有局限性,外消旋体种两中对映体的性质,12,1.接种晶种拆分法,外消旋体种两中对映体的性质,()-A热饱和溶液,热饱和溶液,不断加入()-A，不断分别分离出(+)-A和(-)-A晶体,最简便、经济的方法，但适用该方法分离的化合物不多。,13,2.光学活性溶剂拆分法,外消旋体种两中对映体的性质,例：,光学活性溶剂,(+)-酒石酸异丙酯,（-）-蒎烯,被拆分化合物,14,一、原理,四、外消旋体的化学拆分（应用最多）,对映体物化性质相同,非对映异构体物化性质不同,二、拆分实例介绍,15,(+)-TTA（回收）,单轮拆分总收率25%(+)-TMPEAo.p.97.3%(-)-TMPEAo.p.96.4%,异丙醇热饱和溶液,(+)-TMPEA.(-)-TTA盐结晶,16,外消旋体的化学拆分,拆解成功的关键：,选择,合适的溶剂,合适的拆分剂,三、合适拆分剂应具备的条件,2.生成的非对映异构体之一易结晶，且溶解度差别大,3.拆解剂光学纯度尽可能高,4.价廉易得或方便回收,17,被拆物拆分剂产物,外消旋体的化学拆分,酸碱盐,碱酸盐,醛,酮胺的衍生物肟,腙,亚胺,缩胺脲,醇酸,异腈酸酯酯,胺基甲酸酯,18,五、包络拆分法（InclusionResolution）,3、固态包络法。,方法：,1、吸收法用主体把不能溶解的客体对映体之一溶解下来；,2、结晶法客体在主体中被溶解再从中结晶出；,19,包络拆分法（InclusionResolution）,例：形成包和物结晶析出,A.光活去氢胆酸拆分亚砜,X=H,Cl,Br,CH3,CH3O-,当X=CH3，二者按比例溶于Et2O,72h获得(R)-亚砜99%ee,B.胆汁酸拆分环氧乙烷衍生物,2:1溶于2-丁醇或苯(或甲苯)得(S,S)-(-)-95%ee,20,包络拆分法（InclusionResolution）,C.胆汁酸拆分环己酮衍生物,3:1混合，直接拆分,重结晶一次达90%ee,重结晶二次达99%ee,得(+)-R,Ref:1.Akazome,M.;JOC,2000,65,68,2.Tanaka,K.;Toda,F.;Chem.Rev.,2000,100,1025,3.Yuab,X.,etal,TetrahedronAsymm.,2001,12,3015,21,六、生物拆分法,1.苯甘氨酸的拆分,(PG),22,2.苯基取代的苯丙氨酸的拆分,生物拆分法,dl,L,D,23,生物拆分法,3.酯的选择性水解拆分,a-糜蛋白酶,DL,D,L,PH=7,DL,24,生物拆分法,4.酶法拆分的优点,（1）对映选择性高，产物O.P.高;,（2）产率高，副产物少，产品易分离提纯;,（3）条件温和0-50oC，PH7,能耗少,安全性高,无设备腐蚀;,（4）酶无毒，易降解，不造成环境污染。,25,一.基础知识简介,七、色谱分离,色谱法分类：,间接法：,非对映异构体,外消旋体,直接法,()A,CSP,()A,26,色谱分离,1.色谱名词和基本概念：,空柱体积（a）：,对实际的溶质i，洗脱所需的溶剂体积=a+i,完全不被填料吸附的溶质，洗脱它所需溶剂体积,能力比ki=i/a,Kc=c/a,Kb=b/a,27,两种溶质的实际分离程度,色谱分离,与Kb、Kc有关也与柱效有关,（表现为峰的形状）,分析用HPLC，要求a1.04,制备用HPLC，要求a1.2(量大,填料颗粒大,柱效降低),28,二、间接拆分法,色谱分离,29,大部分a2,环脲：,色谱分离间接拆分法,30,3)胺基甲酸酯：,色谱分离间接拆分法,+,+,共平面,a=1.132.80,31,2.色谱分离机理,色谱分离法,平面半刚性构架,（OH,NH2,-COOR,CN等对硅胶是吸引）,由洗脱顺序推断出的立体构型可用NMR检验,32,三、直接拆分法,1.天然手性化合物为原料的CSP,色谱分离的CSP手性柱：,2.化学合成化合物为原料的CSP,3.配体交换离子色谱(LEC),主要是利用装有手性固定相(chiralstationaryphase,CSP)的色谱柱对异构体进行分离。,33,1）纤维素衍生物,直接拆分法,天然手性化合物为原料的CSP,b-1,4-苷键,OA,OB,OC,OD,OJ,OG,OF,cellulose,34,2)淀粉衍生物,直接拆分法,天然手性化合物为原料的CSP,AD,AS,starch,35,直接拆分法,天然手性化合物为原料的CSP,3)环糊精手性固定相,n=6a-CD7b-CD8g-CD9d-CD,Cyclodextrin,36,直接拆分法,天然手性化合物为原料的CSP,环糊精手性固定相,环糊精手性固定相的识别要素:,一个大小合适的疏水基团装入空穴；手性中心或与之相连的基团处于口沿，能与C2,C3上的OH作用（必要条件？）,37,直接拆分法,天然手性化合物为原料的CSP,3)环糊精手性固定相,*,38,固定相的制备：,直接拆分法,天然手性化合物为原料的CSP,3)环糊精手性固定相,隔离臂7-8个C,一端连CD，另一端连硅胶上,长CD不起识别作用,短空间位阻大，难交联,硅胶,39,直接拆分法,2.合成的CSP,协作型各部分不一定是chiral，整体是chiral，协同识别；,独立型每个分子单独有手性，独立起识别作用。,1）协作型CSP,聚合物,40,直接拆分法,合成的CSP,协作型CSP,聚合物,手性聚合物,聚合物,OT,OP,Yuki等工作,41,2)独立型CSP,直接拆分法,合成的CSP,三点作用机理（Dalgleish，1952）,氢键作用离子对作用偶极作用p-p作用电荷转移复合物疏水作用空间位阻,42,1971：Baczuk根据上述理论设计合成下面CSP,若无酚羟基便失去识别,L-精氨酸,独立型CSP,直接拆分法,合成的CSP,三点作用机理,43,WilliamH.Pirkle的研究工作,开始研究手性溶剂时发现：,D值增大,直接拆分法,合成的CSP,三点作用机理,氟醇1,44,流动相添加氟醇1,(dl)-,achiral柱分离,d-,l-,作用机理:,直接拆分法,三点作用机理,合成的CSP,45,将氟醇1发展成CSP,直接拆分法,三点作用机理,合成的CSP,46,CSP1除对亚砜有很好拆分能力，对DNB衍生物也有很好的拆分能力,X=NH=O=S,直接拆分法,三点作用机理,优势构象识别,三点作用机理：,合成的CSP,47,四种手性识别模式,直接拆分法,三点作用机理,合成的CSP,48,Pirkle发展CSP的思想,直接拆分法,三点作用