第一章+绪论+-+副本.ppt

毒理学基础,主讲：佘秋生,河南城建学院生物工程系,本版教材共讲授十二章，包括,第一章绪论第二章毒理学基本概念第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化第四章毒性机制第五章外源化学物毒性作用的影响因素第六章化学毒物的一般毒性作用第七章外源化学物致突变作用第八章外源化学物致癌作用第九章发育毒性与致畸作用第十章管理毒理学-危险度评价第十章管理毒理学-安全性评价,第一章,1,第一节毒理学概述,绪论,毒理学（Toxicology）：是研究外源化学物(xenobiotics)对生物体损害作用(adverseeffects)的学科，是一门边缘学科；它以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制(biologicmechanisms)、危险度评价(riskassessment)和危险度管理(riskmanagement)的科学是研究外源化学物(学科，,ToxicologyhasbeendefinedasthestudyoftheadverseeffectsofxenobioticsandthusisaborrowingsciencethathasevolvedfromancientpoisonersModerntoxicologygoesbeyondthestudyoftheadverseeffectsofexogenousagentstothestudyofmolecularbiology，usingtoxicantsastoolsHistorically，toxicologyformedthebasisoftherapeuticsandexperimentalmedicineToxicologyinthiscentury(1900tomepresent)continuestodevelopandexpandbyassimilatingknowledgeandtechniquesfrommostbranchesofbiology，chemistry,mathematics，andphysicsArecentadditiontofieldoftoxicology(1975tomepresent)istheapplicationofthedisciplinetosafetyevaluationandriskassessment,卫生毒理学（HygieneToxicology）：是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度研究人类生活和生产活动中可能接触的外来化合物（Xenobiotics）对机体的生物学作用，特别是损害作用及其机理的科学。环境毒理学称卫生毒理学，又称预防毒它包括食品毒理学理学是毒理学的一个分支,又工业毒理学是卫生学的一个组成部分。卫生毒理学是研究生产和生活环境中化学物质对生物体的危害，阐明这些危害的发生、发展和特别的规律，为保护人类及其后代的健康提供理论依据的一门学科。,外源性化合物（Xenobiotics）是人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触是人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体的一些化学物质；它们非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持正常生理功能和生命所必须的物质，但它们可由外界环境通过一定环节和途径与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用。确切的概念为“外来生物活性物质”。“内源性活性物质”是机体代谢过程中形成的产物或中间产物。并进入机体的一些化毒物(Toxicantorpoison)在一定条件下,以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。在一定,近年来毒理学从单纯研究毒物的学科，飞速发近年来毒理学从单纯研究毒物的学科，飞速发展成为一门现代化的综合性学科。毒理学是药理学发展和分化而来，二者既有共性又有特点。毒理学与药理学有相同的理论基础和研究方法，其主要区别在于药理学着重研究药物对疾病的有效作用及有效剂量，而毒理学则着重于探讨化学毒物对机体的危害及避免危害的安全剂量。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学(descriptivetoxicology)、机制毒理学(mechanistictoxicology)、管理毒理学(regulatorytoxicology)。成为一门现代化的综合性学科。毒理学是药理学发展和分化而来，二者既有共性又有特点。毒理学与,Adescriptivetoxicologistsconcerneddirectlywithtoxicitytesting，whichprovidesinformationforsafetyevaluationandregulatoryrequirementsTheappropriatetoxicitytestsinexperimentalanimalsaredesignedtoyieldinformationthatcanbeusedtoevaluaterisksposedtohumansandtheenvironmentbyexposuretospecificchemicalsTheconcernmaybelimitedtoeffectsonhumans，asinthecaseofdrugsandfoodadditives,Amechanistictoxicologistsconcernedwithidentifyingandunderutilizingthecellular,biochemical，andmolecularmechanismsbywhichchemicalsexerttoxiceffectsonlivingorganisms.TheresultsofmechanisticstudiesareveryimportantinmanyareasofappliedtoxicologyInriskassessment，mechanisticdatamaybeveryusefulindemonstratingthatanadverseoutcomeobservedinlaboratoryanimalsisdirectlyrelevanttohumans.,Aregulatorytoxicologisthastheresponsibilityfordeciding，onthebasisofdataprovidedbydescriptiveandmechanistictoxicologists，whetheradrugoranotherchemicalposesasufficientlylowrisktobemarketedforastatedpurposeTheFoodandDrugAdministration(FDA)isresponsibleforallowingdrugs，cosmeticsandfoodadditivestobesoldinthemarketaccordingtotheFederalFoodDrugandCosmeticAct(FDCA),毒理学面临的任务主要是研究外源性化学物质对生物体及其它生物系统毒作用的性质和机理，并对这些毒作用的危害程度及发生频率与强度的关系作出定量评价，为环境危害的治理及卫生立法提供科学依据。,它是预防医学与环境科学的基础，一门独立的，内含“科学”与“艺术”的学科。作为“科学”，它的任务是在整体器官，细胞和分子水平上，观察和收集资料，揭示化学物质作用生物系统的内在奥秘及规律，并确定剂量反应及剂量效应关系；作为“艺术”，就是把实验毒理学的观察结果，合理外推到人，并结合对人群的统计学调研资料，科学的估测和评定环境有害因素对人的潜在威胁及危险度。,最后，综合公共卫生原则，进行利弊权衡，投资效益分析可行性研究，以及社会和心理因素的考虑，为危害因素的合理决策及制定接触水平提供科学依据，即将研究成果转化为“管理毒理”。,第一章,1,第二节毒理学简史,绪论,人类很早就有对物质进行研究，在远古依靠游猎与采集植物为生的时候，就注意到识别一些对人畜有毒的动、植物，以保证食用安全。以后，又逐渐懂得了利用有毒物质作为狩猎工具和武器。在和疾病的斗争中产生了药物，人类对其毒性作了广泛的研究。随着社会的发展、进步，人类使用和接触的化学物质总数已超过500万种，经常使用的也超过6-7万种，已远远超过一般天然食物和药物的范围。这些接触到各种各样天然的和人工合成的化学物质。在某些条件下，所接触的一些化学物质会对健康产生程度不同的损害。轻者生物学改变不明显，重者则引起死亡。为了识别和防止这类有害作用的发生，需要卫生工作者科学地回答这些化学物质的毒性作用及如何保护人类健康的问题。这是毒理学的基本任务。,一、AntiquityandMiddleAgesToxicologyToxicologydatesbacktomeearliesthumans，whousedanimalvenomsandplantextractsforhunting，warfare，andassassinationItissafetoassumethatprehistorichumanscategorizedsomeplantsasharmfulandothersassafeThesameisprobablytruefortheclassificationofsnakesandotheranimals.TheEberspapyrusContainsinformationonpertainingtomanyrecognizedpoisons，includinghemlock(poisonoftheGreeks)，aconite(aChinesearrowpoison)，opium，andmetalsSuchaslead，copper,andantimony,Perhapsthebest-knownrecipientofpoisonusedasPerhapsthebest-knownrecipientofpoisonusedasastatemethodofexecutionwasSocrates，whosecupofhemlockextractwasapparentlyestimatedtobetheproperdose.Expeditioussuicideonavoluntarybasisalsomadeuseoftoxicologicalknowledge.IntheearlyRenaissance，theItalians。Withcharacteristicpragmatism，broughttheartofpoisoningtoitszenithThepoisonersbecameanintegralpartofthepoliticalsceneTherecordsofthecitycouncilsofFlorenceParticularlythoseoftheinfamousConchofTenofVeniceContainampletestimonyaboutthepoliticalUseofpoisonsVictimswerenamed,pricesset,andcontractsrecorded；whenthedeedwasaccomplished,paymentwasmadeextractwasapparentlyestimatedtobetheproperdose.Expeditioussuicideonavo,二、AgeOfEnlightenmentToxicology,Paracelsus，aphysician-alchemistandthesonofaphysician.formulatedmanyrevolutionaryviewsthatremainanintegralpartofthestrummeroftoxicology,pharmacology,andtherapeuticstoday(Pagel，1958)Hepromotedafocusonthetoxicon,theprimarytoxicagent,asachemicalentity,asopposedtotheGrecianconceptofthemixtureorblend,AviewinitiatedbyParacelsusmatbecamealAviewinitiatedbyParacelsusmatbecamealastingcontributionheldascorollariesthat(1)experimentationisessentialintheexaminationofresponsestochemicals，(2)oneshouldmakeadistinctionbetweenthetherapeuticandtoxicpropertiesofchemicals，(3)hosepropertiesaresometimesbutnotalwaysindistinguishableexceptbydose，(4)onecanascertainadegreeofspecificityofchemicalsandtheirtherapeuticortoxiceffectsntributionheldascorollariesthat(1)experimentationisessentialintheexaminationofresponsestochemicals，,三、现三、现代毒理学MODERNTOXICOLOGYModerntoxicologycanbeviewedasacontinuationofthedevelopmentofthebiologicalandphysicalsciencesinthelatenineteenthandtwentiethcenturiesDuringthesecondhalfofthenineteenthcenturyTheworldwitnessedanexplosioninsciencethatproducedthebeginningofthemoderneraofmedicine.代毒理学MODERNTOXICOLOGY,第一章,1,第三节毒理学展望,绪论,本世纪60年代以来，毒理学的理论与实践都有了很大的发展，毒理学基础作为预防医学的一门基础课程，也在一定程度上反映了这些发展，主要包括有以下几个方面：,一从高度综合到高度分化,药理学分支（毒理）,化学生物学病理学生理学生物化学免疫学,现代毒理学,描述毒理学机理毒理学管理毒理学,药理毒理学法医毒理学食品毒理学环境毒理学工业毒理学生态毒理学,遗传毒理学生殖毒理学分子毒理学膜毒理学行为毒理学免疫毒理学,二从整体动物试验到替代试验,鉴于普遍而日益增加的公众舆论压力和经济上的考虑，整体动物试验如目前采用的兔Draize试验、LD50毒性试验和致癌试验等正面临再评价并可能被替代。替代法(alternatives)又称“3R”法，即优化(refinement)试验方法和技术，减少(reduction)受试动物的数量和痛苦，取代(replacement)整体动物试验的方法。1980年以来，体外毒性试验。普遍而日益增加的公众舆论压力和经济上的考虑，整体动物试验如目前采用的兔Draize试验、LD50毒性试验和致癌试验等正面临再评价并可能被替代。替代法,三从阈剂量到基准剂量,在整在整体动物试验中，不可能获得准确的阈剂量，但可以获得类似的参数“观察到损害作用的最低剂量(LOAEL)”；不可能获得准确的最大无作用剂量，却可以获得“未观察到损害作用的剂量(NOAEL)”。LOAEL和NOAEL是试验中获得的两个具体数量值，是计算参考剂量(RfD)和确定SF时的关键参数。因其常受试验组数、每组样本量大小和剂量组距宽窄等因素的影响，故有一定的局限性。体动物试验中，不可能获得准确的阈剂量，但可以获得类似的参数“观察到,为此，由Grump(1984)首先提出并由Kimmel和G为此，由Grump(1984)首先提出并由Kimmel和Gaylor(1988)进一步发展的基准剂量法(BMD)，被推荐用来替代NOAEL或LOAEL。BMD是指ED1、ED5或EDl0的95可信限下限值。由BMD推导RfD的优点是：依据剂量一反应关系曲线的所有数据计算获得，大大提高了准确性；计算反应剂量95可信限下限值，充分考虑了试验组数，每组动物数以及观察终点参数的离散程度；对于未直接获得NOAEL的试验，仍可计算出BMD。BMD已成功地用于生殖与发育毒性的危险度评价。,四从结构一活性关系到定量结构一活性关系,进进行啮齿类动物的终生致癌试验需要花大量资金和时间，但根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性，即SARs，则可初步预测其潜在危害性或致癌性。制药公司则成功地应用3D分子模型方法设计出在空间构型上与目的受体相对应的配体(新药)，实施这种战略的基础是需要药效基团图谱和3D搜索与分子设计，并要确立QSARs。这种QSARs研究，尤其是包括多个毒性终点以及致突变、致畸和致癌的QSARs研究，为开展环境中大量存在的混合化学物(复合暴露)的危险度评价创造了良好的条件。齿类动物的终生致癌试验需要花大量资金和时间，但根据化学物的,五从危险度评价到危险度管理,1976年美国EPA首先推荐了危险度评价系统，1976年美国EPA首先推荐了危险度评价系统，1983年美国NRC提出了危险度评价程序，目前已进一步细化为四个步骤：危害性认定，即通过SARs或QSARs分析、体内和体外试验以及人群流行病学调查，评价特定化学物产生损害作用的可能性；剂量一反应关系评价，即通过分析接触一定剂量或浓度的化学物与人群中产生有害效应之间的关系，确定危险度的基准值；