阿帕替尼介绍

,甲磺酸阿帕替尼简介,目 录,一、药物简介二、研发历程, 临床前研究简述, 期临床研究简述 期临床研究简述 期临床研究简述,三、安全性及管理策略,四、逆转多药耐药机制,药物简介 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成, 2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件（批件号2007L00842）,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,Phase I,Phase II,Phase III,Pre-clinical,阿帕替尼: 胃癌、贲门癌阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期已在开展）阿帕替尼 : 乳腺癌（II期完成），结直肠癌（II期完成）,完成临床前药理毒理IND资料,获得I期临床批件,I期临床研究完成,获得II/III期临床批件,I期临床研究启动,II期（胃癌）研究完成,获批上市,III期（胃癌）研究启动,II期（肝癌）研究启动,II期（胃癌）研究启动,III期（胃癌）研究结束,II期肺癌研究启动,2004 2006.2 2007.4 2007.5 2008.8 2009.5 2009.6 2010.3 2010.10 2011.1 2011.5 2013.5 2014.10,药理毒理研究开始,阿帕替尼研发历程,细胞能量异常抵抗细胞死亡基因组不稳定性和突变,持续的增殖信号持续血管生成,逃避生长抑制侵袭&转移,避免免疫摧毁无限复制促进肿瘤的炎症Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤生长的关键机制血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,细胞能量异常抵抗细胞死亡基因组不稳定性和突变,持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关,ClinOncol,2001;19:1207-1225.,Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. 2013;13(12):871-882., VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生 VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用 VEGF具有招募调节性T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应,VEGF与肿瘤的关系,Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.,VEGFR通路是最重要的血管生成通路,血管生成,淋巴管生成,VEGF-VEGFR传导系统,是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,与传统治疗相比，通过多项作用从而提高化疗疗效,1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636.6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. OByrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111.10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680.14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147.18. OConnor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Ribeiro SCC, et al. Respirology 2009; 14:1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610.22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 23. Huynh H, et al. J Hepatol 2008; 49:52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 26. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 161:960-963.,VEGF在大多数人类肿瘤中均过表达,在肿瘤的发展中，VEGF是血管生成的关键驱动因子,VEGF高表达降低早期腺癌患者的生存,病人生存率 (%),Time (months),012243648607284,VEGF-A-negative tumours (n=39),VEGF-A-positive tumours (n=46),100806040200,p=0.0002,Intratumoral VEGF-A expression measured by IHC,Nakashima, Med Sci Monit 2004,血清VEGF高水平与肝癌术后预后不良相关,Poon R, Br J Surg. 2004 ;91(10):1354-60,15,阿帕替尼,抑制VEGFR的小分子TKIs,索拉非尼舒尼替尼瑞格非尼,抑制VEGFR抗体(雷莫芦单抗),可溶性VEGFR(阿普西柏),抑制 VEGF抗体(贝伐珠单抗),针对VEGF-VEGFR通路的靶向治疗策略,靶向VEGF/VEGFR的策略包括： 减少有活性的VEGF的游离浓度； 破坏VEGFR信号系统,VEGF/VEGFR-2 通路是关键通路,内,Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005 Dec 15;438(7070):967-74. Review.,作用靶点VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-c-kitFLT-3FGFR-1,IC50（nM）阿帕替尼702-537420-10000,Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML et al. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83.,阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性,作用靶点VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-c-kitFGFR-1FLT-3,阿帕替尼1702-53742010000-,索拉非尼2-90-6858058,舒尼替尼3210178-,帕唑帕尼41030478474-,IC50：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB,et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,与同类小分子TKI相比, 阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性IC50（nM）*,细胞株A549SK-OV-3HT-29MDA-MB-468Swiss 3T3Flt1/NIHKDR/N1H3T3HUVEC,表型EGFR1高表达ErbB2高表达c-Kit、PDGFR中表达EGFR1高表达PDGFR高表达VEGFR1高表达（转染）VEGFR2高表达(转染)VEGFR2高表达(转染),IC50SD (M)257.1442.8142.8161.4674.216.83.24.51.72.71.0,Data on file.,阿帕替尼对VEGFR-2高表达细胞株作用强阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用,Data on file.,临床前研究证实艾坦的有效性,抑制肿瘤血管芽生,阿帕替尼对大鼠动脉环的微血管抑制作用,Data on file.,临床前研究证实艾坦的有效性,抑制血管腔生成,阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效,药效模型人胃癌SCG-7901人结肠癌Ls174t人结肠癌HCT-116人结肠癌HT-29人非小细胞肺癌A549人非小细胞肺癌NCI-H460小鼠肝癌H22小鼠S180肉瘤,剂量50-200 mg/kg50-200 mg/kg50-200 mg/kg50-200 mg/kg50-200 mg/kg100、200 mg/kg50-200 mg/kg50-200 mg/kg,抑瘤率39.3-80.7 %20.3-83.7 %41-81.2 %37.2-74.5 %29.2-72.8 %43.1-78.8 %43.3-84.7 %60.3-69.9 %,阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。Data on file.,阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效, 阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效,剂量关系明显，药效明显强于PTK787(Vatalanib),Data on file.,阿帕替尼对肺癌的抗肿瘤活性,人肺癌A549裸鼠移植瘤,人肺癌NCI-H441裸鼠移植瘤,阿帕替尼 200 mg/kg,阿帕替尼 200 mg/kg,24,阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效,与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。Data on file.,药效模型人结肠癌HT-29人结肠癌人NSCLC NCI-H460人NSCLC NCI-H460,剂量阿帕替尼 ig 75mg/kg奥沙利铂 iv 6 mg/kgApa ig 75mg/kg L-OHP iv 6mg/kg阿帕替尼 ig 75mg/kg5-氟尿嘧啶 ip 50mg/kgApa ig 75mg/kg 5-Fu ip 50mg/kg阿帕替尼 ig 75mg/kg阿霉素 iv 10 mg/kgApa ig 75mg/kg ADR iv 10mg/kg阿帕替尼 ig 75mg/kg多西他赛 iv 12mg/kgApa ig 75mg/kg DCX iv 12mg/kg,抑瘤率43.1%34.1%58.6%39.9%37.5%60.1%56.8%53.5%82.2%56.8%60%88.1%,阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效, 阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效,与多西他赛联用，具有明显的协同作用,Data on file.,Tissue Level of YN968(ng/ml),阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研 究,组织分布实验结果显示，,阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。,Data on file.,阿帕替尼临床前试验总结, 对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性, 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效, 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加,其 疗效, 口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高, 有效剂量下动物耐受性良好,耐受性研究药代动力学研究 实体瘤患者 单次给药 多次给药 食物药代,考察耐受性、安全性考察药代动力学特征 健康受试者 单次给药 多次给药,期临床研究简述临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究。期临床研究,*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。,阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究,研究考察药效学和安全性研究数据，为后续临床研究制定给药方案提供依据,Data on file,晚期实体瘤患者，不良反应绝大多数为轻度到中度；主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、疼痛腹泻、食道炎、恶心、乏力等，绝大多数为轻度到中度.,健康受试者单次给药药代动力学研究,阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.72.3 h；平均消除半衰期为7.99.4 h，可支持qd给药。,期临床研究简述,患者多次给药药代动力学研究,连续给药8天，可达稳态；,半衰期为18.6h，性别差异不明显；多次给药后，蓄积不明显。,期临床研究简述,临床I期药代动力学总结, 口服给药后，吸收较快 连续给药8天，可达稳态, 稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药 多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象 餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大,期临床研究简述,胃癌,直结肠癌,肺癌,乳腺癌,鼻咽癌,肾癌,食管癌,肝癌,小肠间质瘤,左髂窝恶性神经鞘瘤,不可评价CRPRSDPD未评价即死亡,102513,7021571,100310,100420,100100,001000,100400,100100,001000,000010,00,ORR（%）DCR（%）总计,18.163.612,86832,0755,066.77,01002,1001001,01005,01002,10101,001,期临床研究简述 阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况,阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究结论,剂量：最大耐受剂量为850mg, qd药代动力学：支持qd给药，也支持bid给药常见不良反应：高血压，蛋白尿，手足综合征等，绝大多数为1-2级不良反应,*：可评估患者为46例,Data on file,开展的期临床研究目录,期临床研究简述,二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者（N=135）,分层因素：根据受试者ECOG评分0或1,R,BSC+阿帕替尼750mg qd（28天为1周期）（N=90）,BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=45）,随访至疾病进展,80%中位PFS进行统计分析,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验,主要终点指标：PFS 次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床研究,主要研究终点PFS（FAS集）,主要研究终点PFS（PPS集）,研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者OS,次要研究终点ORR*、DCR*,*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例*疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,二线治疗失败的晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者（N=417）,分层因素：年龄（ 65或 65）、性别、一线铂类为基础的化疗疗效（最佳疗效为PD 或 CR/PR/SD）,R,BSC+阿帕替尼750mg qd（28天为1周期）（N=278）,BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=139）,随访至死亡,80%死亡事件进行统计分析,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心III期临床试验，PI：周彩存、张力全国59家中心参与，2015年2月启动，预计2017年2月完成,主要终点指标：OS 次要终点指标：PFS、DCR、ORR、DOR、QoL和探索性分子标志物,治疗晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺III期临床研究,疾病进展或,符合终止标准, 主要研究终点: 至疾病进展时间（Time to Progression，TTP) 次要研究终点: 总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。,治疗晚期肝细胞癌的期的临床研究 研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案 研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,主要研究终点mTTP（FAS集）,主要研究终点mTTP（PPS集）,次要研究终点mOS（FAS集）,次要研究终点mOS（PPS集）,次要研究终点ORR、DCR,次要研究终点AFP、QoL,阿帕替尼治疗可使AFP水平降低（p0.05）， 两组降低水平无统计学意义（p0.05）；两组患者在第2周期末的生活质量评分无统计学 差异（p0.05）。,组别850 mg750 mgP值,mTTP（月）4.23.3P0.05,mOS（月）9.79.8P0.05,组别,第2周期ORR（%） DCR（%）,第3周期ORR（%） DCR（%）,850 mg750 mgP值,10.02.0P0.05,58.664.7P0.05,8.60.0P0.05,48.637.3P0.05,表2 第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR,治疗晚期肝细胞癌的期有效性结果表1 两组的mTTP、mOS,参考ORIENTAL研究（东方人群）mTTP-索拉非尼vs.安慰剂=2.8月vs.1.4月；mOS-索拉非尼vs.安慰剂=6.5月vs.4.2月,治疗晚期肝细胞癌的期安全性结果,和索拉菲尼疗效比较,治疗晚期肝细胞癌期临床研究 研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心 主要研究终点: 总生存期（OS）,结直肠癌处于研发状态,结直肠癌疗效在I期初现端倪,研究设计,纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守,与I期合并后的初步分析,结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力,结直肠癌II期的初步探索,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效,安全性不良事件发生率分析,阿帕替尼晚期乳腺癌IIa期研究,单中心安全性、耐受性剂量探索性研究,二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌患者(N=25),阿帕替尼750mg qd（28天为1周期，最多2次剂量减少）,p 33%的患者DLTs，IIb研究剂量调整到500mg qd,随访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药,药代动力学研究（n=9）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度-时间曲线下的面积(AUC)和血浆浓度峰(Cmax),受试者ECOG评分0或1,开放、单臂、多中心研究,主要终点指标：PFS 次要终点指标：ORR、OS、QoL、药物安全性和PK/PD相关性,晚期三阴乳腺癌b期临床研究,PFS,OS,apatinib单药治疗转移三阴性乳腺癌患者mPFS为3.3个月，mOS为10.6个月,mTNBC阿帕替尼b期研究,中位OS为10.6个月。56位中位PFS为3.3个月。56位患者符合疗效分析标准：ORR为10.7%，CBR为25%常见3/4级治疗相关不良事件为 手足皮肤反应,蛋白尿,高血压 血小板减少,白细胞减少等。,主要终点: 无进展生存期（PFS) 次要终点: 客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），总生存期（OS），安全性,Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究,研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mPFS,时间（天）,生存率（%）,Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mOS,时间（天）,生存率（%）,Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼有效控制肿瘤进展,*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼850mg qd组3/4级不良反应发生率更低,Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究结论,阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 阿帕替尼：850mg qd vs 425mg bid有效性：PFS：3.67个月 vs 3.20个月OS：4.83个月 vs 4.27个月 安全性：850mg qd 3/4级不良反应发生率更低耐受性：剂量调整率 （12.8% vs 32.6%)）便捷性：850mg qd 更方便阿帕替尼期给药方案推荐为850mg qd,Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25,主要研究单位及研究者：复旦大学附属肿瘤医院中国人民解放军第八一医院统计负责单位：南京医科大学流行病与统计学系,李 进 教授秦叔逵 教授于 浩 教授,全国共38家临床试验机构参与研究,治疗晚期胃癌期临床研究甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌随机双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床研究,阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个,主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)，客观缓解率（ORR），疾病控制 率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性 （Safety),R,ASCO 2014.Abstract #4003,P 值0.0149,HR(95%CI)0.709(0.537-0.937),分组阿帕替尼安慰剂,例数17691,mOS (95% CI), 月6.5(4.8-7.6)4.7(3.6-5.4),6.5m,4.7m,主要研究终点 OS (FAS)+ CensoredLogrank P=0.0149, 阿帕替尼,- - 安慰剂,存活率,总生存期（月）,FAS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 (P=0.0149),ASCO 2014.Abstract #4003,FAS：全分析方案集,P 值0.0027,HR(95%CI)0.616(0.447-0.849),分组阿帕替尼安慰剂,例数13671,mOS (95% CI), 月7.6(6.3-8.5)5.0(4.3-5.9),7.6m,5.0m, 阿帕替尼,- - 安慰剂,主要研究终点 OS (PPS)+ CensoredLogrank P =0.0027,存活率,总生存期（月）,PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）,ASCO 2014.Abstract #4003,PPS：符合方案集,2.6m,1.8m, 安慰剂 阿帕替尼,存活率,无疾病进展期（月）,P 值0.0001,HR(95%CI)0.444(0.331-0.595),分组阿帕替尼安慰剂,例数17691,mPFS (95% CI), 月2.6(2.0-2.9)1.8(1.4-1.9),FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）,次要研究终点 PFS (FAS),ASCO 2014.Abstract #4003,FAS：全分析方案集,2.8m,1.9m, 安慰剂 阿帕替尼,P 值0.0001,HR(95%CI)0.455(0.332-0.624),分组阿帕替尼安慰剂,例数13671,mPFS (95% CI), 月2.8(2.1-3.3)1.9(1.1-1.7),无疾病进展期（月）,PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）,次要研究重终点 PFS (PPS),存活率,ASCO 2014.Abstract #4003,PPS：符合方案集,次要研究终点 ORR*、DCR*,*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例*疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,疗效指标,阿帕替尼组,安慰剂组,P 值,中心研究者评价,ORRDCR,2.84%42.05%,0.00%8.79%,0.16950.0001,IRC评价,ORRDCR,1.70%31.82%,0.00%10.99%,0.55320.0002,ASCO 2014.Abstract #4003,PFS获益：2线瑞格非尼（ VEGFR TKI ）、雷莫卢单抗（抗VEGFR2抗体）3线阿帕替尼（VEGFR TKI）,Fuchs, Lancet. 2014;383:31. Li, J Clin Oncol. 2014; 32: 4003 abstrr,三种抗VEGFR药物非头对头比较-PFS,2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性,INTEGRATE研究中OS未获益的可能原因：瑞格非尼疗效欠佳约60%的安慰剂组患者在疾病进展后接受了瑞格非尼治疗,2015 ASCO annual meeting.,三种抗VEGFR药物非头对头比较-OS,2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性,阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究疗效小结,阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的生存期（P0.0149）,阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的无进展生存期（P1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg以下1，2级继续服用阿帕替尼3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼；再次出现3级或以上蛋白尿，则下调一个剂量服用阿帕替尼,必要时请肾内科等相关科室协助诊治,手足综合症处理预防与监测：,减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化、不合适的鞋或手套，过度运动和劳动等治疗早期，常规观察是否有手足综合征的症状预防性使用维生素B6和COX2抑制剂或可减轻手足综合征,手足综合症处理：,减轻疼痛、 预防感染的支持治疗。如过度角化或脱皮可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂；局部或全身使用皮质激素是治疗化疗所致手足综合征的有效药物（短期使用）1，2级继续服用阿帕替尼3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼；若再次出现3级以上，则下调一个剂量服用阿帕替尼,必要时请皮肤科等相关科室协助诊治,腹泻的处理预防与监测：,应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因密切监测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改变,腹泻处理：,轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需调整剂量去除诱因后，经静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，需要剂量调整1，2级对症治疗，继续服用阿帕替尼3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼,必要时请消化科等相关科室协助诊治,口服小分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及防治措施. Chinese Journal ofNew Drugs 2009, 18 (18),骨髓抑制的处理,中性粒细胞减少，严重降低者极为罕见, 计数小于0. 5 10e9/L时，应用抗生素预防感染，保护隔离并停药；, 发热及合并感染，给予广谱抗生素治疗，可考虑应用集落刺激因子如粒细胞集落,刺激因子( G-CSF)等, 当不良反应等于或低于2级时，继续服用阿帕替尼,血小板减少, 一过性减少时(血小板计数小于5010e9/L)，可应用小剂量糖皮质激素或止血敏,预防出血；, 血小板计数低于20 109/L，应考虑输注血小板、止血敏及激素(泼尼松等)； 必要时应用集落刺激因子如血小板生成素（TPO）或白细胞介素，刺激巨核细,胞的生长和分化,必要时请血液科等相关科室协助诊治,出血的处理预防与监测：,所有病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向，监测周期取决于药物的半衰期，一般服药1周后开始监测活动性出血，大手术30天内或择期手术之前，应暂缓本品使用,出血处理：,甲床出血、鼻衄或皮下出血，上述出血症状多数是轻微的， 经过保守治疗后即可缓解；如出现消化道出血，大便OB（+）以上，呕血，或鲜血便，应加强观察判断上消化道出血者应禁食，予制酸、护胃、止血处理，必要时可予奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极止血、支持对症治疗1，2级 对症治疗，继续服用阿帕替尼3级 暂停用药，积极治疗，当小于等于2级时，原剂量服用阿帕替尼4级 暂停用药，积极治疗，当小于等于2级时，下调一个剂量服用阿帕替尼,必要时请消化科、外科等相关科室协助诊治,艾坦应答,与疗效存在一定正相关的不良反应：高血压,试验组中出现高血压者与未出现高血压者的mOS分别为255天与142天，二者相差113天，且差异具有统计学意义（P=0.0037）,高血压的出现与疗效有着明确的关联，出现高血压的患者疗效可能更好。,艾坦应答,与疗效存在一定正相关的不良反应：手足综合症,试验组中出现手足综合症者与未出现手足综合症者的mOS分别为304天与142天，二者相差162天，且差异具有统计学意义（P=0.0003）,手足综合症的出现与疗效有着明确的关联，出现手足综合征的患者疗效可能更好。,艾坦应答,与疗效的关系尚不明确的不良反应：蛋白尿,试验组中出现蛋白尿者与未出现蛋白尿者的mPFS分别为86天与60天，二者相差26天，差异处于统计学意义边界（P=0.0539）,出现蛋白尿者的mPFS及mOS较未出现者均相对延长，提示蛋白尿的出现与疗效的相关性需要进一步研究。,安全性小结,阿帕替尼组药物暴露时间明显长于安慰剂组阿帕替尼与同类靶向药物安全性相当多数不良事件发生可预期、可耐受、可控制,结论,阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者生存期,和无进展生存期,阿帕替尼试验组不良反应类型及发生率与已上市的同类小分子VEGFR抑制剂常见不良事件一致，且多数不良事件可控,阿帕替尼的批准将为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新,的治疗选择,Apa研究对胃癌的治疗有重大意义,全球第一个晚期胃癌标准化疗失败后被证实安全有效的抗,血管生成靶向药，是目前三线治疗的唯一标准治疗方案,胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从性,二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40%,处方资料,规格及价钱425mg14#-4620元/盒250mg10#-2226元/盒购药途径：中肿大药房、康德乐大药房（华泰宾馆正门）、广州中医药大学第一附属医院、华侨医院、中山一院、中山二院大药房、中山三院大药房、健兴医药公司健兴大药房、番禺中心医院仁医药房、花都人爱医院,多药耐药是肿瘤化疗失败的主要原因,多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他结构和作用机理不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。,世界卫生组织全球癌症报告2014显示：全球癌症病例呈现快速增长的趋势大约30-80%的肿瘤细胞在化疗过程中产生耐药肿瘤细胞的多药耐药是导致患者死亡的最主要原因,World Cancer Report 2014,ABC转运蛋白过表达是多药耐药的重要原因,外排底物：阿霉素、甲氨蝶呤、米托蒽醌等,细胞内,外排底物：阿霉素、紫杉醇、长春新碱等,外排底物：阿霉素、甲氨蝶呤等,ATP结合盒式转运蛋白 ATP-binding cassette (ABC) transporters过度表达的蛋白会将结构和作用机制不同的抗肿瘤药物外排到肿瘤细胞外，是产生多药耐药性的主要原因。人体中已确定的ABC转运蛋白有48种，在MDR中发挥重要作用的有3种。,细胞外,乳腺癌耐药蛋白BCRP/ABCG2,多药耐药相