第14章_β-二羰基化合物和有机_[1]...

第14章-二羰基化合物和有机合成14.1-二羰基化合物14.1.1-二羰基化合物的合成14.1.2-二羰基化合物活泼氢的酸性14.1.3-二羰基化合物的反应14.1.4典型-二羰基化合物在有机合成中的应用14.1.5酰基负离子14.2有机合成路线设计14.2.1逆合成分析14.2.2碳骼的形成14.2.3官能团的转化14.2.4官能团的保护14.2.5立体构型的控制14.2.6工业合成,概述,分子中含有两个羰基官能团的化合物，统称为二羰基化合物。其中两个羰基为一个亚甲基相间隔的化合物，叫做-二羰基化合物。,乙酰丙酮（2,4-戊二酮）,乙酰乙酸乙酯（丁酮酸酯）,由于其亚甲基对于两个羰基都是位置，在两个羰基的共同影响下，这个碳上的氢原子显得特别活泼，因此-二羰基化合物也常叫做含有活泼亚甲基的化合物。,丙二酸二乙酯,酯的烯醇负离子和酯羰基发生加成-消除反应，得到-酮酸酯的反应克莱森(酯)缩合反应。,凡有H的酯，在乙醇钠或其他碱性催化剂（如氨基钠）存在下，都能进行克莱森（酯）缩合反应。,14.1-二羰基化合物,14.1.1-二羰基化合物的合成,1.Claisen酯缩合,反应历程,首先，由乙醇钠的负离子与乙酸乙酯的氢原子作用，夺取酯分子中一个氢原子，生成碳负离子。,然后，所生成的碳负离子再和另一分子乙酸乙酯的羰基发生亲核加成，形成的带负电的中间体。,最后，中间产物再消除一个乙氧基负离子（C2H5O-）而生成取代产物-丁酮酸酯。,乙酰乙酸乙酯,乙酸乙酯碳负离子对另一酯分子羰基的亲核加成消除的结果。,反应历程,注意：,克莱森（酯）缩合反应的总结果是一个碳负离子的酰基化，生成了一个-二羰基化合物，因此这是个合成-二羰基化合物的方法。,由于-丁酮酸酯中亚甲基上的氢原子酸性较强，在乙醇钠中，实际得到的是-丁酮酸酯的钠盐，故须用乙酸酸化后才能得到游离的-丁酮酸酯。,2.交叉Claisen酯缩合,交叉Claisen酯缩合反应是指两种不同的酯间的缩合反应。,像交叉的羟醛缩合一样，常常是非选择性，得到混合物。当反应物之一不含-H时,则选择性的混合Claisen酯缩合反应可能。,3.分子内Claisen酯缩合Dieckmann反应,分子内二羰基化合物的Claisen酯缩合反应生成五元或六元的环状3-酮酸酯，称为Dieckmann缩合反应，也称Dieckmann闭环反应,Dieckmann反应机理,4.酮与酯的缩合反应,由于酮的-H比酯的-H酸性强，当酮与非烯醇化的酯（没有-H的酯）反应时，酯作为酰化试剂使酮转变为-二羰基化合物。,4.酮与酯的缩合反应,酮也能发生分子内酰化形成环状五元或六元二酮,练习14.2,14.1.2-二羰基化合物活泼氢的酸性,-二羰基化合物的两个羰基之间的-氢原子的酸性，由于其相应阴离子的共振稳定化而大大增强。pKa在913之间。,在碱的作用下，活性亚甲基上的质子具有酸性，易脱去形成二羰基碳负离子或烯醇负离子，存在着酮式和烯醇式的互变异构。,烯醇式一般很不稳定，但-二羰基化合物的烯醇式结构却具有一定的稳定性。,-二羰基化合物的烯醇负离子的稳定性,上式所示的酮式结构，其负电荷实际扩展为两个羰基间的离域，这种离域作用比单羰基的离域作用要强得多。,14.1.3-二羰基化合物的反应,-二羰基化合物的烃基化反应可在醇溶液中，以醇钠为碱进行。反应为SN2机理，合成上用来增长碳链。,1.烃基化反应,以卤代烃最为普遍。磺酸酯、硫酸酯也可作为烃基化试剂。,常用的烃基化试剂,叔卤代烃在碱性条件下易发生消除，不宜作为烃基化试剂。,在强碱如NaNH2、有机锂等作用下，-二羰基化合物可被转化为双负离子，与1mol卤代烃反应时，碱性更强的端基碳负离子而不是碱性较弱的中间碳负离子优先发生-烃基化。,-二羰基化合物的双烯醇负离子,2.酰基化反应,-二羰基化合物的活性亚甲基在碱作用下能与酰基化试剂发生酰基化反应。常见的酰化试剂有酯、酰卤、酸酐。-二羰基化合物的酰基化反应是生成1,3-二羰基化合物的重要途径。,不含-H的酯如草酸二乙酯、甲酸酯、碳酸二乙酯苯甲酸酯等在酰化反应中可分别引入-COCO2C2H5,-CHO,-COOC2H5,-COPh基团。,2.酰基化反应,使用草酸酯得到的产物既是-酮酯，又是-酮酯。由于-酮酯在加热时可脱去羰基，为合成取代丙二酸酯及相关化合物提供一条方便的途径。,3.迈克尔加成反应,活泼氢化合物在催化量碱（常用醇钠，季铵碱及苛性碱等）作用下与,-不饱和化合物发生1,4-加成的反应称为Michael加成反应。,-不饱和化合物为,-不饱和羰基化合物及,-不饱和腈等。,迈克尔加成反应机理,4.鲁滨逊环合反应,迈克尔加成产物可进一步发生分子内羟醛缩合或克莱森缩合反应，常用于合成环状化合物。称为鲁宾逊（Robinson）环合反应。,问题14.31写出乙酰乙酸乙酯的酮式和烯醇式互变异构体的结构式。2为什么乙酰乙酸乙酯的烯醇结构比较稳定？3如何用化学方法检验这种烯醇？问题14.4以5-氧代己酸酯为原料合成2,2-二甲基-1,3-环己二酮。,问题14.5完成下列反应，写出主要产物。,14.1.4典型-二羰基化合物在有机合成中的应用,乙酰乙酸乙酯是无色有水果香味的液体。它实则是酮式和烯醇式两种结构以动态平衡而同时存在。,1.乙酰乙酸乙酯在有机合成中的应用,在稀碱（5NaOH）或稀酸中加热，可以分解脱羧而生成丙酮，叫做酮式分解。,在浓碱（40NaOH）加热，和的C-C键断裂而生成两分子乙酸，叫做酸式分解。,1）乙酰乙酸乙酯的分解,1.乙酰乙酸乙酯在有机合成中的应用,2）乙酰乙酸乙酯碳原子的烃基化反应,具有活泼的亚甲基，与醇钠等作用转变为碳负离子（即乙酰乙酸乙酯的钠盐形式）再与卤烃亲核取代。,1.乙酰乙酸乙酯在有机合成中的应用,一烃基乙酰乙酸乙酯分子中还含有一个-H，能再和醇钠、卤烃作用生成二烃基取代物。,2）乙酰乙酸乙酯碳原子的烃基化反应,1.乙酰乙酸乙酯在有机合成中的应用,-烃基乙酰乙酸乙酯的应用,进行酸式或酮式分解可制取甲基酮、烷基取代乙酸。,-烃基乙酰乙酸乙酯的应用,当乙酰乙酸乙酯钠衍生物与二卤代烷作用，然后进行酮式分解可得到环烷基酮,3）乙酰乙酸乙酯碳原子的酰基化反应,乙酰乙酸乙酯的碳负离子和酰卤或酸酐作用，与酰卤或酸酐羰基发生了亲核加成消除。,1.乙酰乙酸乙酯在有机合成中的应用,上述得到的酰基化产物，如再经酮式分解就可得到-二酮。,乙酰乙酸乙酯的活性亚甲基与卤代酸酯作用，然后经酮式分解可得到高级酮酸等。,14.1.4典型-二羰基化合物在有机合成中的应用,丙二酸二乙酯受热分解脱羧成乙酸，具有微酸性（pKa=13）。因此不能用丙二酸直接酯化制备，而是从氯乙酸钠经下面反应制备。,2.丙二酸二乙酯在有机合成中的应用,丙二酸二乙酯的性质：分子中-亚甲基上的氢原子非常活泼，能与醇钠作用形成钠盐。,生成的碳负离子是强亲核试剂，可与卤烃发生亲核取代，生成一烃基或二烃基取代的丙二酸酯。,丙二酸二乙酯烃基化的通式：,若用2摩尔乙醇钠和2摩尔卤烃反应，可一次导入二个烃基。,丙二酸二乙酯的用途：利用丙二酸酯的碳上的烷基化反应制备-烃基取代乙酸。,一烃基代乙酸的制备：,二烃基代乙酸的制备：,丙二酸二乙酯的用途：利用丙二酸酯的碳上的烷基化反应也可用来合成二元羧酸。,丁二酸,己二酸,反应历程：,丙二酸二乙酯的用途：利用丙二酸酯与二卤代烃反应也可用来合成环状羧酸。,14.1.4典型-二羰基化合物在有机合成中的应用,当两个吸电子基（如-CHO，-COR，-COOH，-CN，-NO2等）连接在同一碳原子上时，其亚甲基的氢原子也具有活泼性，与强碱作用时，亚甲基上的氢原子也能被烷基化。,3.其他含活泼亚甲基的化合物,克诺文格尔缩合反应(Knoevenagel冷凝),-不饱和酸的合成,醛、酮和-二羰基化合物，在弱碱（氨或胺）作用下发生缩合反应克诺文格尔缩合反应。,3-苯基丙烯酸（俗称：肉桂酸）,反应历程：丙二酸酯碳负离子对苯甲醛发生羰基的亲核加成消除。,问题14.6,问题14.7,问题14.7,问题14.8,14.1.5酰基负离子,二硫醇和醛(或)酮反应生成环状硫缩醛，反应通常用来保护羰基。位于硫缩醛两个硫原子之间碳上的氢具有足够酸性(pKa31)，用强碱(如烷基锂)可脱去质子，生成的碳负离子可被高度可极化的硫原子的-I诱导效应所稳定。,1.环状硫缩醛的形成,1,3-二硫杂环己烷及其取代衍生物的负离子是亲核性的，称为掩蔽的酰基负离子，对醛(酮)羰基的亲核加成可得到邻硫缩醛基醇，在氯化汞水解下硫缩醛基被还原为羰基，成为-羟基酮。,在有机合成中的应用,14.1.5酰基负离子,亲电性到亲核性的应用：卤代烃转化为有机金属试剂(如格氏试剂,锂试剂)，把官能团化碳的极性从亲电的(+C-X-)反转成亲核的(-C-M+)，可发生一系列亲核加成或亲核取代反应，大大增加了可采用的合成策略。,2.极性反转在有机合成中的应用,亲核性到亲电性的应用：利用环状硫缩醛作为掩蔽的酰基负离子的前体，使起始醛的亲电羰基变成亲核碳原子，极大地扩展了羰基化学的多样性。采用这种策略能比较容易地合成1,2-双官能团化合物。,14.2有机合成路线设计,好的有机合成反应必须具备以下特点：(1)选择性高(包括化学选择性、区域选择性和立体选择性)；(2)适应性强，即与具有相同官能团或结构特点的化合物都发生反应；(3)反应所用的试剂便宜或容易大量制备；(4)反应条件温和；(5)产率高,符合原子经济性（尽量使选用的原料分子全部转化为产物分子，以减少三废，提高原料利用率）。,有机合成是指应用有机化学反应合成有机化合物的过程。其任务是利用已有的原料制备新的，更复杂，更有价值的有机化合物。,有机合成的追求是高效、便捷。包括简短的合成路线、高选择性、高产率、原子经济性、环境友好和易行的反应条件等等。,有机合成路线设计一般采用逆合成分析法：即从目标产物(TM)的结构特点分析入手，逆实际合成方向回溯到起始原料(SM)的方法。,设计合成路线一般包括以下四个方面:碳骼的搭建；官能团的转化；官能团的保护；立体构型的控制。,14.2有机合成路线设计,逆合成分析是一种解决合成设计的思考方法和技巧。以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物出发，通过官能团的转化或键的切断，推出前体分子(合成子)，直至前体分子为最易得的原料或可给原料为止此过程称为转换，以双箭头表示，这与合成方向构成目标分子的反应相反（合成反应过程以单箭头表示）。,常用的官能团转换有以下几种：官能团转换(FGI)、官能团增加（FGA）、官能团除去(FGR)、切断(Dis)、重排(Rearr.)等。,14.2.1逆合成分析,由逆合成分析可将目标分子通过不同的转换过程得到不同的起始原料。然后通过比较，得出最合理的断裂方式，再由原料开始正向选出最合理的合成路线。,逆合成分析：,三种方法比较，路线c最合理，因为原料易得。,逆合成分析：路线b优于a，因为A脱水生成两种产物，主产物是C。路线b生成的B脱水反应仅生成所需的目标化合物。,逆合成分析：路线b的原料比a易得，因此b优于a。,14.2.2碳骼的形成,碳-碳单键的形成：可由碳负离子如活泼甲基，亚甲基化合物，金属有机化合物RMgX、RLi、R2CuLi等与亲电试剂(烷基化试剂、酰基化试剂等)发生亲核加成、取代、偶联反应等形成。2.碳碳双键的形成：醇、卤代烃、偕二卤代烃的消去反应；炔键的加成、氢化反应；碳正离子的某些重排反应；witting及其类似试剂与羰基化合物的反应；碳负离子的缩合反应等均可形成碳碳双键。3.碳-碳叁键的形成：由炔负离子与卤代烃或羰基化合物反应形成。,14.2.2碳骼的形成,4.芳环的形成：用S、Se或钯黑可使脂环脱氢变为芳烃，其中钯黑在低温时反应向氢化方向进行，而高温向脱氢方向进行。5.小环的合成：重氮甲烷在锌铜偶催化下与卡宾反应；碱存在下的-或-消除反应；含两个或三个碳的二卤代烃与碳负离子的双取代反应。,14.2.2碳骼的形成,6.五元、六元环的合成：常用的有分子内的傅-克反应；分子内的羟醛缩合反应、Dieckmann酯缩合反应；具有适当链长的二元羧酸酯在非质子性溶剂中的偶姻反应；Robinsen环合反应；Diels-Alder反应；芳环的Birch还原等。7.大环的合成：大环合成产率低。一般要用较稀的反应物，在高速搅拌下合成，以避免分子间产物的生成。,例5的合成。提示：目标分子是1,5-二羰基化合物，可由Michael反应得到。解：例6的合成。提示：环外孤立双键可由Wittig反应合成，六元环可由Diels-Alder反应合成。,提示：小环可由二卤代烃与丙二酸酯碳负离子反应生成。,例7C6H5CH2CH2CH2CH2CH3提示：碳链增长可由炔负离子烷基化反应得到。,提示：六元环,-不饱和酮可由,-不饱和酮的Michael加成，继而用Robinson环合合成，,-不饱和酮可由Mannich反应合成。,提示：芳香族环状化合物可由付克酰基化反应，再以S催化脱氢反应形成。解：,在碳骼形成反应中除上述的碳链增长反应外，还有碳链缩短和碳骼重排反应。适合于缩短碳链的反应有：烯烃的臭氧化和KMnO4氧化；酰胺的Hoffmann降级反应；-羟基酸、-或-酮酸的脱羧反应；邻-二醇、-羟基醛酮的HIO4氧化反应等。利用重排反应改变碳骼的有邻二醇的Pinacol重排等。,14.2.3官能团的转化,官能团是有机分子反应的活性部位。官能团的引入、转化及消去等是有机合成设计的重要策略。1.官能团的引入:在有机分子中引入官能团特别要注意位置（区域）选择性。2.官能团的转化通过取代、加成、消除、重排反应使一种官能团转变成另一种官能团。3.官能团的消去：有机合成中将不再需要的官能团除去,14.2.4官能团的保护,官能团保护是有机合成常用的方法，在选择保护基团时要符合三方面的要求：1.易于与被保护基团反应2.保护基在反应的各个步骤中不参与其他任何反应3.保护基易于除去,14.2.4官能团的保护,醇羟基的保护：通常有酯化、醚化等。,酚羟基的保护：羰基的保护：羧酸官能团的保护：胺的保护：,提示：炔基氢有一定酸性，它可与其它格氏试剂发生交换反应制备炔基格氏试剂，再与CO2反应可得羧酸。但分子中有活泼羟基，必须加以保护。解：,提示：在香茅醛碳碳双键处氧化成羧基，反应前必须将醛基用缩醛保护起来。,例13由氯苯合成2,6-二硝基苯胺。提示：应用磺酸基占位，反应后再脱去，是芳香族化合物合成时常用的保护措施。解：,在有机合成中有时产物有一定的立体需求。如顺式、反式；环接点位置上的立体化学及手性中心的构型等。1.顺、反式产物构型的控制顺式或反式烯烃可由炔烃选择性还原获得：邻二醇的合成：,14.2.5立体构型的控制,在有机合成中有时产物有一定的立体需求。如顺式、反式；环接点位