易瑞沙的发展历程ppt课件

.,易瑞沙的发展历程从二三线到一线的应用,医学科学院肿瘤医院冯奉仪,.,EGFR信号通路和吉非替尼的里程碑,.,对照安慰剂的二/三线随机研究对照化疗的二/三线随机研究对照化疗的一线随机研究,.,主要研究,对照安慰剂的二/三线随机研究：ISEL对照化疗的二/三线随机研究：INTEREST，韩国多中心研究维持治疗：INFORM对照化疗的一线随机研究：IPASS,未选择人群,.,在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行II期研究（IDEAL1与IDEAL2试验）,IDEAL,IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancer,Fukuokaetal2003;Krisetal2003,.,吉非替尼在NSCLC中疗效的II期试验,CI,可信区间；RoW,世界其他地区；PFS,无进展生存期；ORR,客观缓解率；OS,总生存期,Fukuokaetal2003;Krisetal2003,.,吉非替尼对难治性肿瘤的疗效显著,Lynchetal2004,.,ISEL试验设计,28个国家的210个研究中心共入组了1692例患者根据组织学、性别、对CT无法耐受/无效、WHOPS评分及吸烟史进行分层,BSC,最佳支持治疗;CT,化疗;ISEL,易瑞沙在肺癌中的生存评估;WHOPS,世界卫生组织功能状态评分;QoL,生活质量;TTF,至治疗失败时间,Thatcheretal2005,.,ISEL：总人群中的生存期,时间(月),生存患者：,1692,1347,877,485,252,104,31,生存率,中位随访：7个月(范围3-15)；58%死亡,HR，风险比,Thatcheretal2005,.,ISEL：根据吸烟史及种族分层的生存期,Cox回归分析,Thatcheretal2005;Changetal2006,.,ISEL研究总结,ISEL研究中亚洲亚组的结果准确地反映了易瑞沙的临床经验全组分析:吉非替尼改善晚期非小细胞肺癌生存,但未达统计学显著性吉非替尼显著改善晚期非小细胞肺癌患者的至治疗失败时间客观缓解症状改善亚组分析:吉非替尼显著改善亚洲患者生存吉非替尼治疗耐受性良好(全组,亚洲组),.,ARandomized,Open-Label,ParallelGroup,International,MulticenterPhaseIIIStudyofOralZD1839(IRESSA)VersusIntravenousDocetaxel(TAXOTERE)inPatientsWithLocallyAdvancedorMetastaticRecurrentNon-SmallCellLungCancerwhohavePreviouslyReceivedPlatinum-BasedChemotherapyINTEREST,IressaNon-SmallCellLungCancerTrialEvaluatingREsponcesDatapresentedatWCLC2007inSeoul,Korea,.,INTEREST总生存期(全体PP人群),预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96%可信区间上限值,生活质量显著改善易瑞沙优于多西他赛,.,比较易瑞沙与培美曲塞二线治疗既往接受过含铂化疗NSCLC的随机、III期研究(KCSG-LU08-01),AhnM,etal.ASCO2011Abstract/Poster7603.,.,研究背景,在未经选择的NSCLC患者中，ISTANA、INTEREST与V15-32等多项研究已经证实易瑞沙二线治疗的疗效非劣于或优于多西他赛培美曲塞二线治疗已证实疗效与多西他赛相当，但不良反应更少培美曲塞的疗效与组织学类型相关培美曲塞对非鳞癌患者的疗效好于鳞癌患者易瑞沙的疗效与EGFR突变状态相关易瑞沙对突变患者的疗效好于无突变患者IPASS研究中60%经临床选择的患者(腺癌，不或少吸烟)携带EGFR突变目前尚无直接比较易瑞沙与培美曲塞的随机临床研究，尤其在经临床选择的人群(腺癌、不吸烟)中,.,研究设计,韩国癌症研究协作组(KCSG)：多中心、随机、开放、III期研究主要终点：PFS假设易瑞沙优于培美曲塞(6.0个月vs.4.0个月，HR=0.67)单侧=0.05，80%的效力计划总共入组218例(预计事件数155例),.,主要入组标准,组织学确认的肺腺癌，包括BAC不吸烟(总吸烟数100支)IIIB期(胸膜转移)或IV期既往只接受一次含铂化疗年龄18岁ECOGPS0-2具有可测量病灶*EGFR突变状态可根据研究者的判断评估，但不影响治疗计划，随机与EGFR突变状态无关,*2009年2月起取消该标准,.,基线患者人口学与疾病特征,*占已知患者的比例,.,易瑞沙组较培美曲塞组显著延长PFS，中位PFS是培美曲塞组的3.2倍,.,易瑞沙组的客观缓解率显著高于培美曲塞组,.,易瑞沙组的疾病控制率高于培美曲塞组,.,易瑞沙组的1年生存率高于培美曲塞组,.,所有级别不良事件发生率,.,3/4级不良事件发生率,.,研究结论,在经临床选择的韩国NSCLC患者中(腺癌、不吸烟)，易瑞沙二线治疗显著优于培美曲塞，耐受性良好考虑到含铂化疗后的姑息治疗顺序，易瑞沙应是该类患者优于培美曲塞的二线治疗选择,.,一项吉非替尼维持治疗局部晚期或转移性NSCLC的随机、安慰剂对照、平行组临床研究的疗效与耐受性数据：INFORM(C-TONG0804),ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.,.,INFORM：研究设计,EGFR=表皮生长因子受体；PD=疾病进展；PS=体力状态；WHO=世界卫生组织,ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.,.,INFORM：基线特征(ITT),分层分析因素,ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.,.,INFORM：PFS(ITT),ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.,.,INFORM：PFS(腺癌亚组),AstraZenecaDataOnFile.,.,INFORM：ORR/DCR(ITT),ORR(%),(n=148),(n=148),Oddsratio(95%CI)=54.1(7.17,408);P5%的不良事件,ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.,.,INFORM：人口学(已知EGFR突变状态),分层分析因素,ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.,.,INFORM：EGFR突变状态与PFS,ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.,.,INFORM：EGFR突变状态未知与PFS,ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.,.,INFORM：研究结论,INFORM研究是首个在亚裔晚期NSCLC患者中开展的随机对照的维持治疗研究研究达到主要终点，证明吉非替尼维持治疗晚期NSCLC患者较安慰剂显著延长无进展生存期(PFS)，腺癌患者的获益更显著ORR及DCR结果与PFS结果一致EGFR突变阳性患者PFS的获益最大两组总生存期统计学无显著性差异吉非替尼维持治疗的耐受性良好,ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.,.,LynchNEJM2004PaezScience2004,2004年:发现EGFR基因突变,.,EGFR在亚洲的突变率,1.ShihJYetal,IJC2006;2.ChouTYetal,CCR2005;3.HuangHFetal.CCR2005;4.Hanetal,JCO2005;5.Takanoetal,JCO2005;6.Mitsudomietal,JCO2005;7.Wuetal,JTO2007;8.Shigematsuetal,JNCI2005;,*腺癌患者中的百分比,.,EGFR突变发生率日本回顾性数据(N=2880),亚裔,非亚裔,男性,女性,非吸烟者,吸烟者,腺癌,非腺癌,种族,性别,吸烟史,组织学,Mitsudomietal.,Cancerscience2007,.,亚洲首项重要的前瞻性随机肺癌研究,一线治疗;IRESSA.vs.标准化疗在包括中国、日本在内的主要国家注册生物标志物转化研究有限的时间“合理的预算”,.,PhaseIII,randomised,open-label,first-linestudyofgefitinibvscarboplatin/paclitaxelinclinicallyselectedpatientswithadvancednonsmall-celllungcancer(IressaPanAsiaStudy,IPASS)TonyMok,1Yi-LongWu,2SumitraThongprasert,3Chih-HsinYang,4DatongChu,5NagahiroSaijo,6HaiyiJiang,7ClaireWatkins,8AlisonArmour,8MasahiroFukuoka9,IPASS研究,.,IPASS研究设计,*不吸烟：吸烟数目100支;轻度的曽吸烟者：戒烟15年且吸烟量10年包;#最多6个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗,入组条件未经过化疗年龄18岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟*生存预期12周PS0-2可测量的IIIB/IV,主要研究终点无进展生存期(非劣效性)次要研究终点客观缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性与耐受性探索性研究生物标记EGFR基因突变EGFR基因拷贝数目EGFR蛋白表达,研究终点,T.Mok2009NEJM,.,总人群：无进展生存期,含共变量的主要Cox分析HR1提示吉非替尼使疾病缓解的机会更大,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,突变阴性患者,突变阳性患者,MoketalNEJM361:9472009,.,Mut+veGefitinibvsCTHR=0.48p.0001MutveGefitinibvsCTHR=2.85p.0001Unknown6.6vs5.8mosHR0.68p.0001,0,4,8,12,16,20,24,Timefromrandomisation(months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,ProbabilityofPFS,GefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85),MoketalESMOLBA2,2008FukuokaetalASCO2009abst8006MoketalWCLC2009abstB9.5,9.5,6.3,5.5,1.5,IPASS研究各治疗组内EGFR突变状态不同的患者的PFS,.,IPASS：EGFR基因突变与PFS,ITT人群含共变量的Cox分析,通过亚组进行治疗的交互检验,p0.0001,HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼组事件数,97(73.5%)C/P组事件数,111(86.0%),MoketalNEJM361:9472009,.,Posthoccalculationsperformedonpatientswhoimproved,ThongprasertetalIASLC2010,IPASS基因敏感突变亚组：至生活质量改善和症状改善的时间,.,No.ofpatientsatriskGefitinibControl,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,生存概率%,0,4,8,12,16,20,24,总生存（月）,132129,9225,7822,4415,188,73,00,AstraZeneca,dataonfile,HR0.29(0.21-0.39),12.1个月,0.5个月,Post-hocanalysisofQoLdatabymutationstatus,IPASS基因敏感突变亚组：无3-4级毒性反应患者的生存,.,IPASS科学史上里程碑式的研究，改变了临床实践,“首次有一个药物在一线治疗的情况下优于化疗药物而又没有化疗药物的毒性。更令人激动的是，我们清楚地知道哪一类患者能从该药物中获益，医疗资源能更合理的分配，患者和医生对治疗效果更充满信心”-NickThatcher,我们现在必须考虑，非小细胞肺癌至少有两种类型：EGFR突变和EGFR野生型RichardLSchilsky,ASCO主席,.,易瑞沙一线治疗EGFR基因突变患者的四项研究,MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,NEJ002：研究设计,无进展生存期,总生存期,后续全身治疗,*包括8例(7%)易瑞沙一线治疗后未进展的患者,所有治疗方案汇总,EGFR-TKI与铂类方案对OS的影响,其他标准药物对OS的影响,总结,本次更新分析依然显示易瑞沙组的无进展生存期显著更优两组总生存无差异，可能是因为卡铂联合紫杉醇组极高比例的患者交叉接受易瑞沙的治疗(98%)在以前的报告后，没有新增严重不良事件后续全身治疗对总生存影响的分析提示EGFR-TKI是EGFR突变NSCLC患者最重要的治疗药物，在患者整个治疗过程中，不容错过对于体力状态良好的患者，EGFR-TKI，含铂化疗与培美曲塞或多西他赛的治疗顺序值得推荐,NEJ002总结,NEJ002证实易瑞沙一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存期及生活质量(Yoshizawa,ESMO2010)显著优于卡铂联合紫杉醇考虑到突变患者不应错过EGFR-TKI的治疗，在临床实践中强烈推荐一线使用易瑞沙,.,EU2009年批准用于EGFRTK突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗,吉非替尼现已在全世界60多个国家批准上市,.,2009ASCO晚期NSCLC一线指南的更新,基于IPASS研究结果推荐吉非替尼用于EGFR突变阳性患者的一线治疗对于EGFR突变阴性或状态未明的初治患者，选择一线化疗,.,通过患者选择优化疗效,.,.,OS(2008),OS(2010),HR=0.90(0.79,1.02)p=0.1087,NumberofeventsGefitinib:484C/P:470,MedianOSGefitinib:18.8monthsC/P:17.4months,HR(95%CI)=0.91(0.76,1.10)NumberofeventsGefitinib:223(36.6%)C/P:227(37.3%),MedianOSGefitinib:18.6monthsC/P:17.3months,HR(95%CI)=0.90(0.79,1.02),p=0.109,NumberofeventsGefitinib484(79.5%)C/P470(77.3%),MedianOSGefitinib:18.8monthsC/P:17.4months,易瑞沙总生存2008vs.2010(ITT人群),.,Platinumbaseddoublets(SATURN),Taxane/carboplatin(BMS099),Cisplatin/vinorelbine(FLEX),Bevacizumabtriplet(updatedadenoE4599),Cisplatin/gemcitabine(AVAIL),Cisplatin/gemcitabine(Scagliotti,sq.),Cisplatin/gemcitabine(erlotinibstudy),Pemetrexedmaintenance(non-sq.histology),Pemetrexedcisplatin(Scagliotti,non-sq.),Erlotinib(TORCH),Erlotinib(poorPS)(TOPICAL),Erlotinibmaintenance(SATURN),Cetuximabtriplet(BMS099),Cetuximabtriplet(FLEX),Bevacizumabtriplet(AVAIL),中位生存期（月）,Recketal,2010;Pirkeretal,2009;Lynchetal2010;Cappuzzoetal2010;LeeASCO2010abtsr7504;GridelliASCO2010abstr7508;Scagliottietal2008;Sandleretal2006,突变患者一线使用易瑞沙中位生存期超越了既往研究结果,易瑞沙NEJ002易瑞沙IPASSM+亚组,.,C/P,吉非替尼20例患者继续治疗中#,78%,突变+(N=261),突变-(N=176),突变状态未知(N=780),MaemondoetalNEJM2010C/P组中94.6%的患者接受吉非替尼治疗RR58.8%,IPASS:2010后续治疗的对比,#%不包括吉非替尼组中20例继续接受随机治疗的患者(3M+,1M-,16M未知)*患者在研究期间也可接受过其它化疗和/或EGFRTKI治疗放疗、手术、内科支持及其它治疗除外；*分类不互相排斥,.,后续交叉入组解释了相似的OS,EGFR突变患者的治疗顺序,.,MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.,一线,二线,对于EGFR基因敏感突变患者，易瑞沙一线治疗缓解率较二线疗效提高26%；相反化疗一线使用和二线使用疗效相当,NEJ002：易瑞沙和化疗一线和二线使用各自的有效率,一线,二线,.,易瑞沙用于EGFR基因敏感突变患者一线RR、PFS高于二线,Wuetal.AJRCCM2008;Moritaetal.A