日达仙在严重感染患者中的应用课件

日达仙在严重感染患者中的应用,1,PPT学习交流,内容介绍,2,PPT学习交流,严重脓毒症,严重脓毒症(SevereSepsis)：由感染引起的全身炎症反应综合征，伴随器官功能障碍，并威胁生命。,HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74.,严重脓毒症是ICU患者最常见的死亡原因,严重脓毒症是宿主免疫系统和病原体的激烈对抗,促炎与抗炎机制之间的平衡决定患者结局,3,PPT学习交流,脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制,过度炎症,免疫抑制,平衡状态,早期死亡（过度炎症）,后期死亡（持续免疫抑制、反复感染）,恢复,时间（天）,先天免疫,适应性免疫,患者早期死亡多由于无法控制的炎症反应；后期死亡则因持续性的免疫功能抑制，无法清除病原体，以及继发感染的发生。,脓毒症的免疫反应,HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74.,4,PPT学习交流,很多患者是免疫功能低下的老年人，其超炎反应阶段往往减弱或缺失，并快速进展为免疫抑制状态1。目前大多数患者都能在超炎反应阶段存活，从而进入免疫抑制阶段2。多数死于脓毒症的患者存在未控制的机会性感染2。死亡患者的先天免疫和适应性免疫处于广泛的抑制状态2。,免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因。,1.HotchkissRS,etal.LancetInfectDis.2013;13(3):260-8.2.HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74.,免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因,5,PPT学习交流,免疫恢复,灰色区域,免疫衰竭,脓毒症起始,代偿机制,恢复=存活,未恢复=死亡/院内感染/病毒重新激活,时间（天）,免疫功能（任意单位）,免疫调节治疗,免疫功能状态直接关系到脓毒症患者的生存。生物标志物指导下的免疫治疗改善患者免疫功能。,1.HotchkissRS,etal.LancetInfectDis.2013;13(3):260-8.2.HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74.,免疫治疗改善脓毒症患者生存,6,PPT学习交流,内容介绍,7,PPT学习交流,日达仙（胸腺肽T1）具有多效性免疫调节作用,8,PPT学习交流,日达仙作用于前体细胞和树突状细胞（DCs）上的TLR9和TLR2，刺激细胞内信号传导通路，并导致：增加自然杀伤细胞（NK）活性增强巨噬细胞活性促进DCs的活化调节辅助T细胞各亚群的平衡增加细胞毒性T细胞（CTL/CD8+）的水平,通过NK细胞、CD4+Th1细胞和CD8+细胞毒T细胞的共同作用来杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞巨噬细胞杀伤细菌和真菌活化的DC有效抗原递呈,日达仙具有多效性免疫调节作用,9,PPT学习交流,日达仙诱导单核-巨噬细胞活化,对照,100ng/mLT1处理1h,扫描电镜下，经过T1处理的人单核-巨噬细胞显现出更多激活的典型形态特征：出现大量微绒毛、表面粗糙、更多丝状伪足、滤泡和褶皱。,SerafinoA,etal.AnnNYAcadSci.2012;1270:13-20.,10,PPT学习交流,*P0.05,小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性粒细胞,预先用T1培养,后暴露于孢子,测定其吞噬能力和孢子杀灭能力,RomaniL,etal.Blood.2004;103(11):4232-9.,日达仙增强巨噬细胞及中性粒细胞吞噬、杀菌能力,巨噬细胞,中性粒细胞,11,PPT学习交流,T1+IFN缓解环磷酰胺（CY）对小鼠NK细胞活性（特定裂解能力，%）的抑制。,E：T比率：效应细胞：靶细胞。效应细胞指脾细胞；靶细胞指YAC-1细胞。YAC-1：病毒诱导的小鼠T细胞淋巴瘤；IFN：干扰素。*与CY组相比，p0.001,FavalliC,etal.CancerImmunolImmunother.1985;20(3):189-92.,一项动物实验研究，健康小鼠和经CY抑制的小鼠，取效应细胞和同位素标记的靶细胞胞，经IFN、T1或IFN+T1治疗。评估NK细胞活性NK细胞活性通过裂解靶细胞而释放的放射性计算。,*vs.CY组，P0.001,日达仙增强NK细胞活性,12,PPT学习交流,小鼠肺DCs预先用T1(100mg/mL)孵育60min，然后分別暴露于曲霉属微菌的孢子或菌丝在37孵育60min，测定DCs的吞噬能力，并以內在百分率（%ofinternalization）表示。,RomaniL,etal.Blood.2004;103(11):4232-9.,P0.05,日达仙增强树突状细胞（DCs）活性,13,PPT学习交流,日达仙控制炎症、过敏反应,先天免疫,适应性免疫,抗菌保护作用,抗病毒保护作用,诱导免疫耐受，控制炎症、过敏反应,T1通过TLR-9刺激浆细胞样DC(pDC)中吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）活性，分泌抑制性细胞因子IL-10，促进Treg增殖，控制炎症和过敏反应,诱导免疫耐受。,Romani,etal.Thymosin1:AnEndogenousRegulatorofInflammation,Immunity,andTolerance.Ann.N.Y.Acad.Sci.1112:326338(2007).,14,PPT学习交流,内容介绍,15,PPT学习交流,ETASS试验：日达仙治疗严重脓毒症的疗效,361例入住ICU的严重脓毒症患者,随机化（1:1）,干预组（n=181例）：T1（日达仙）+传统治疗第1-5天，T11.6mg，SC，Q12H；第6-7天，T11.6mg，SC，QD,对照组（n=180例）：安慰剂+传统治疗,主要研究终点：28天全因死亡率次要研究终点：第0(入选当天）、第3天和第7天时SOFA、CD4+/CD8+和mHLA-DR表达的动态变化,随访,WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8,一项多中心、单盲、随机对照试验。共纳入361例确诊为严重脓毒症并入住ICU的患者，随机分配至T1组或对照组。,16,PPT学习交流,ETASS试验基线水平,基线水平：T1组和对照组患者在大多数人口统计学和基线变量方面具有类似的特征。两项基线水平有差异，且均有利于对照组：T1组患者观察到首个器官功能障碍到入选时间之间的间隔期更长(42hvs.28h，P=0.003)；T1组的基线mHLA-DR水平更低(47.1vs.对照组58.0%，P=0.02)。,WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.,17,PPT学习交流,日达仙提高mHLA-DR表达水平,日达仙治疗患者mHLA-DR比对照组获得更显著改善,*P0.05,*,*,mHLA-DR水平提高值,第3天/第7天：第3天和第7天mHLA-DR阳性率对比第0天变化值。,mHLA-DR阳性率的动态变化,WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.,18,PPT学习交流,日达仙提高患者生存率,T1组患者治疗后的存活时间长于对照组,存活时间-事件曲线显示，T1组患者入选试验后的存活时间长于对照组。T1组和对照组在28内的全因死亡率分别是26.0%和35.0%，具有临界P值(非分层分析，P=0.062；对数秩检验，P=0.049),WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.,19,PPT学习交流,日达仙降低患者院内死亡率,日达仙组患者治疗期间的院内死亡率显著低于对照组,*,*P=0.032,WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.,20,PPT学习交流,T1减少器官衰竭,120例因碳青霉烯抵抗菌感染而引起脓毒症的患者，随机分为T1组（n=60，乌司他丁+T11.6mg，2次/天，3天；随后乌司他丁+T11.6mg，1次/天，4天。共治疗7天。联合碳青霉烯类药物）和对照组（n=60，安慰剂联合碳青霉烯类药物）。,Ta1治疗后器官衰竭情况显著改善。,P0.001,P=0.002,入组时器官衰竭评分,治疗28天器官衰竭评分,APACHEII：急性生理与慢性健康评分。MOF：多器官衰竭评分。GCS:格拉斯哥昏迷量表。,ZhangY,etal.JInfectDis.2008;198(5):723-30.,21,PPT学习交流,T1治疗缩短ICU住院时间，安全性良好,ZhangY,etal.JInfectDis.2008;198(5):723-30.,T1组患者机械通气时间、多巴胺治疗时间、ICU住院时间显著低于对照组；休克及不良事件发生率更低,*P0.001,*,*,*,P=0.026,P=0.445,22,PPT学习交流,T1抑制过度炎症反应,T1组患者治疗后炎症反应水平显著低于对照组。,ZhangY,etal.JInfectDis.2008;198(5):723-30.,23,PPT学习交流,日达仙提高肾移植后CMV感染合并ARDS患者生存率,日达仙治疗的肾移植后巨细胞病毒（CMV）感染合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者生存率高于对照组。,46例肾移植后被诊断为CMV感染合并ARDS的患者，分为T1组（n=32，T11.6mg皮下注射，每日1次或隔日1次+常规挽救治疗）和对照组（n=14，常规挽救治疗）。,JiSM,etal.Transpl