何先弟SSC脓毒症指南的变迁

何先弟蚌埠医学院第一附属医院重症医学科,SSC脓毒症指南的变迁 告诉我们什么？,脓毒症: 一个疾病连续统一体,非特定应激引起的临床反应，包括以下2项以上 :T 38oC or 36oCHR 90 bpmResp 20/minWBC 12,000/mm3 or 4,000/mm3 or 10% immature neutrophils,有可疑或确定感染过程的SIRS(30%无感染灶),Sepsis,SIRS,Infection/Trauma,Severe Sepsis,有一个以上器官衰竭征兆的脓毒症心血管 (顽固性低血压)肾呼吸肝血液中枢神经系统不明原因的代谢性酸中毒,脓毒症发病率的推算,平均每年增加1.5%; 相当于年增新发病例约22,875例Angus DC, et al. The epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome and associated costs of care.,严重全身性感染: 与常见病的比较,National Center for Health Statistics, 2001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 (In Press).,SSC指南变迁,10年后严重脓毒症的病死率仍然达30%50,EGDT：20042012 永恒的主题,Early Goal-Directed Therapy ,一旦确定组织灌注不足即应实施复苏，而非延迟到患者入住 ICU 后实施。,6小时内达到：（1C）a) CVP：812 mm Hg b) MAP 65 mm Hg c) 尿量 0.5 mL/kg/hr d) ScvO2或SvO2分别为70%或65%血乳酸水平升高患者的复苏目标应使其降至正常水平 (2C),输注液体(晶体、胶体)使用多巴酚丁胺输入红细胞,EGDT与感染性休克的预后,Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001, 345:1368-1377,中国多中心的RCT（314例病人）：EGDT组28天生存率增加17.7%（75.2% vs 57.5%，P=0.001），ICU死亡率降低15.7%（35% vs 50.7%，P=0.035）,复苏的目标,最初 6 小时复苏目标：a) 中心静脉压 812 mm Hg b) 平均动脉压 (MAP) 65 mm Hg c) 尿量 0.5 mL/kg/hr d) 中央静脉 ( 上腔静脉) 或混合静脉氧饱和度分别为 70% 或 65% 2004版 B级推荐2008版 1C级推荐,SSC 活动的 III 期研究 ( 国际医疗质量改善计划) 发现，脓毒症患者同时出现低血压及乳酸水平 4 mmol/L 时，其死亡率为 46.1%,目的：比较分别以乳酸清除率或ScvO2为早期复苏目标对严重脓毒症及脓毒症休克患者临床结局的影响,6小时内达到以下目标：乳酸组：CVP、MAP、乳酸清除率10% ScvO2组： CVP、MAP、 ScvO2 70%,以患者住院病死率为主要结局指标,两组患者住院病死率无显著差异,348 名血乳酸水平 3 mmol/L 的患者 ，在复苏的最初 8 小时内乳酸水平的下降速度应不低于 20%/2 小时，且 ScvO2 达到目标值， 该试验中，患者死亡率下降 9.6%,复苏的目标,复苏的液体选择,2004版：复苏液体包括天然或人工合成的晶体或胶体液，尚无证据表明某种液体的复苏优于其他液体；（C级）对明确低蛋白血症者使用白蛋白；（C级）,2008版：推荐用天然/人工胶体或晶体液进行液体复苏。目前没有证据支持某种液体优于其他液体（1B）。 实验表明使用白蛋白是安全的，并与晶体液等效,分别应用 HES 和 0.9% 生理盐水对脓毒症休克患者进行复苏，其死亡率无明显差异 (31% vs. 25.3%，p = 0.37)；但该研究发现两者之间死亡率存在 6% 的差异,7000例病人随机分组：6%HES（130/0.4）组与生理盐水组的90天死亡率无显著差异，但发生ARF和需要RRT的比例增加。,N ENGL J MED 2012; 367:124-134,研究结果未发现 HES比其他液体更能提高患者生存率 ，而且这些溶液还增加了患者出现急性肾损伤的风险 强烈反对在严重脓毒症和脓毒性休克患者中应用 HES 溶液,一项 meta 分析对 17 项应用白蛋白和其他溶液治疗严重脓毒症或脓毒性休克患者的随机试验 (n = 1977) 数据进行了分析 ，961 名应用白蛋白治疗的患者中，有 279 名死亡，1016 名应用其他液体治疗的患者中，有 343 名死亡，因此应用白蛋白更利于治疗在脓毒症患者中进行的一项多中心随机试验 (n = 794)，对静脉输注白蛋白 (20 g，20%) (8 小时一次，共 3 天) 和静脉输注生理盐水进行比较，白蛋白疗法的 28 天死亡率降低 2.2%,Delaney AP, Dan A, McCaffrey J, et al: The role of albumin as a resuscitation fluid for patients with sepsis: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2011; 39:386391,复苏的液体选择,选用晶体液对严重脓毒症及脓毒性休克患者进行初期液体复苏 (1B)。 避免使用羟乙基淀粉对严重脓毒症及脓毒性休克患者进行液体复苏 (1B)。 当需要大量晶体液对严重脓毒症及脓毒性休克患者进行液体复苏时，可应用白蛋白 (2C)。,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637,血管升压药,应用时机：在应用血管升压药和正性肌力药之前应达到足够的液体复苏量；但当患者舒张压过低时， 尽早应用血管升压药是严重休克患者的必要急救措施。治疗目标：血管升压药治疗的初始目标是使 MAP 达到 65mm Hg (1C)。,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637,升压药物的选择,2004版去甲肾上腺素和多巴胺是纠正感染性休克低血压的首选药（E级）,2008版推荐将去甲肾上腺素或多巴胺作为纠正脓毒性休克低血压时首选的血管加压药物（在建立中心静脉通路后应尽快给药）（1C）如果去甲肾上腺素或多巴胺效果不明显，建议将肾上腺素作为首选药物（2B）,Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: a meta-analysis*,纳入5项观察性研究和6项随机研究2,768 名患者 (1,474 应用去甲肾上腺素， 1,294 应用多巴胺)结论：脓毒性休克患者应用多巴胺与去甲肾上腺素相比，有较高的病死率（RR，1.10 1.01-1.20；p = 0.035)；更易发生心律失常(RR，2.34 1.46-3.77；p = 0.001),Crit Care Med. 2012 Mar;40(3):725-30.,升压药物的选择,将去甲肾上腺素作为首选血管升压药 (1B)仅对特定患者 ( 有较低风险出现心动过速、绝对或相对缓脉) 建议可用多巴胺作为去甲肾上腺素的替代血管升压药 (2C),Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637,A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patients,280例脓毒性休克及急性循环衰竭患者随机分为肾上腺素组和去甲肾上腺素组以MAP70mmHg为治疗目标两组血压达标时间无显著差异（35.1h vs 40h，p=0.26）两组28天及90天病死率无显著差异,Intensive Care Medicine，December 2008, Volume 34, Issue 12, pp 2226-2234.,升压药物的选择,尽管一些人类和动物研究显示肾上腺素对内脏循环有不良作用并会导致高乳酸血症，但尚无临床证据表明肾上腺素会导致更糟的预后，肾上腺素应是去甲肾上腺素的首选替代药物。当需要使用更多的血管升压药来维持足够的血压时，应选用肾上腺素 ( 加用或替代去甲肾上腺素) (2B)。,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637,升压药物的选择,可在去甲肾上腺素 (NE) 基础上加用血管加压素 (0.03 U/min)，以升高 MAP 或减少 NE 用量 (UG) 不推荐一开始即单一应用小剂量血管加压素治疗脓毒症所致低血压，用药量高于 0.030.04U/min 的血管加压素应用于抢救治疗 ( 使用其他血管升压药却未达到足够的 MAP) (UG),Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637,指南推荐采取GRADE系统,证据的质量A：RCT(高质量随机对照研究)B：降级的RCT、加级的观察性研究C：完成良好的观察性研究D：病例总结或专家意见建议的力度Strong（1级）：肯定Weak （2级）：不甚肯定,R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.,建议在用抗微生物药物前，至少获得两份血培养标本，只要不因此而延迟抗微生物药物使用（并尽可能在45min内完成）；其中一份经体表穿刺抽取，另一份经各血管通路（除非为48h的近期放置）（ 1C）采用 1,3 -d- 葡聚糖检测 (2B)、甘露聚糖和抗甘露聚糖抗体检测 (2C) 对侵袭性念珠菌感染进行鉴别诊断。尽可能及早进行影像学检查以确定感染部位(ungraded)患者由于病情不稳定而不能接受有创操作或无法被转运至ICU，此时床旁超声是最有效的方法（1C）,感染的诊断：微生物检验不可延迟抗生素使用,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637.,感染治疗强调：早介入+广覆盖,脓毒症休克患者常采用经验性抗菌治疗，即在未确定病原体之前经验性选用广谱抗菌药物进行治疗，强调脓毒症患者的抗菌治疗应该及早介入,已确认感染性休克（1B）或严重脓毒症无休克（1C）应在一小时内静脉使用抗生素,抗菌治疗需要及早启动,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637.,早期应用抗生素与感染患者病死率,Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34: 1589-1596,对可能的病原体（细菌、真菌和病毒）初始经验性单药或多药抗菌治疗，尽可能覆盖病原微生物；并且要求药物对感染病灶有足够高的穿透能力，以保证感染病灶中足够高的药物浓度（1B）,起始经验性治疗需选择足够广谱的抗生素,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637,不适当初始治疗使死亡率上升研究显示，不适当治疗是病死率高的 重要独立危险因素1-2不适当的抗菌药是影响患者疗效的因素2,不适当初始治疗定义为： 分离到的病原菌对 所使用的药物不敏感3,.Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155.,死亡率 (% ),10,20,30,40,50,60,70,80,61.9,28.9,90,脓毒症1,社区获得性脓毒症2,69.4,37,P 0.05,P 0.001,不适当的抗菌治疗,恰当的抗菌治疗,恰当的初始经验性抗菌治疗有效降低脓毒症死亡率,每日评估抗菌治疗方案，一旦获得病原微生物证据，应实施降阶梯治疗，以优化抗生素治疗方案，从而阻止耐药发展，降低毒副作用，并减少医疗支出（1B）,降阶梯治疗是指南推荐的最佳治疗方案,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637,应用最广谱抗生素改善预后 (降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间),随后(4872小时)根据微生物学检查注重降级治疗，(减少耐药发生、提高成本效益比),24.Rello J, et al. Chest, 2001, 120: 955-970.,降阶梯治疗 (De-escalation Therapy),停止经验性治疗的标准,对于脓毒症但是没有后续微生物学证据证明感染的病人，建议使用低降钙素原（PCT）水平和类似生物标记帮助医师甄别，并且停止经验性抗生素用药（2C）,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637,在抗生素治疗期间，若未发现感染，建议临床医生使用原降钙素低水平作为停止经验性抗生素治疗一个标记,对治疗难度高，或者有多重耐药菌（假单胞菌属或不动杆菌）感染患者，建议采取联合治疗（2B）对于严重脓毒症（铜绿假单胞菌的菌血症）伴随呼吸衰竭和脓毒症休克的患者，以超广谱内酰胺类抗生素为主的联合治疗是推荐的（2B）同样，对于肺炎链球菌的感染， 超广谱内酰胺类和大环内脂类的药物联合治疗是推荐的(2B)对中性粒细胞减少重症脓毒症的患者应经验性联合使用抗生素,推荐针对多重耐药菌的联合用药,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637,重症脓毒症患者经验性治疗不应超过3-5天，一旦获