小细胞肺癌的治疗

王希龙,小细胞肺癌的治疗,主要内容,小细胞肺癌治疗的发展史小细胞肺癌简介小细胞肺癌分期小细胞肺癌的治疗方法小细胞肺癌的手术治疗,SCLC治疗发展史,60年代前：手术治疗为主，但疗效欠佳；60年代： 否定了手术的地位；70年代： 化疗+辅助放疗，手术仍持否定， 手术+化疗（后期）； 80年代：选择性手术、综合化疗、综合多学科治疗模式。近年来多项研究显示包括外科治疗的多学科治疗可改善患者生存期。,3,小细胞肺癌简介,一般认为小细胞肺癌起源于支气管粘膜或腺上皮内的Kulchitsky细胞（嗜银细胞），属APUD（amine precursor uptake decarboxylation）瘤。也有人认为其起源于支气管粘膜上皮中可向神经内分泌分化的干细胞。小细胞肺癌是肺癌中分化最低，恶性程度最高的一型。多发生于肺中央部，生长迅速，转移较早。光镜下，癌细胞小而呈短梭形或淋巴细胞样，胞浆少，形似裸核。癌细胞密集成群排列，由结缔组织加以分隔，有时癌细胞围绕小血管排列成团。电镜观察超微结构，瘤细胞胞浆中含有典型的轴样神经内分泌颗粒，但颗粒的量多少不等，并证明和5-HT及ACTH有关。从免疫组织化学研究看，瘤细胞对NSE，5-HT，CgA，另有部分病例(10%)对Sy呈阳性反应，证明小细胞癌具有神经内分泌的功能。另外，在同一肿瘤中同时对CK和EMA呈阳性免疫组织化学反应。,分型与分期,病理组织学上SCLC可分为：小细胞肺癌（包括以往的燕麦细胞癌）、混合性癌（即小细胞癌与鳞或腺癌的混合型）。目前SCLC治疗领域最常用的分期系统为美国退伍军人医院肺癌研究小组制定的SCLC分期系统：如果肿瘤局限于一侧胸腔（包括其引流的区域淋巴结，如同侧肺门、纵隔或锁骨上淋巴结）且能被纳入一个放射治疗野即为局限期（Limited Disease，LD），如果肿瘤超出局限期范围即为广泛期（Extensive Disease，ED），其中前者约占1/3，后者占2/3。这种分期方法简单、易行，与治疗疗效及预后相关。,局限期SCLC等同于：T any, N any, M0 除去不能被纳入一个放射治疗野的多发肺结节 T3-4 。 广泛期SCLC等同于：T any, N any, M1a/b, 包括多发肺结节T3-4。,TNM分期系统更新为第7版（2011.V1)。2009年IASLC制定第七版UICC肺癌TNM分期标准，有12620 SCLC 病人进入，不同分期的病人预后和生存有明显差异，推荐SCLC应用TNM分期。 TNM分期更适用于 手术治疗患者 放疗技术的改进，对LD患者需精准N分期来确定放射野。,7,TNM分期,（1）原发肿瘤（T）。TX ：原发肿瘤不能评估，或痰、支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可见的肿瘤。T0 ：没有原发肿瘤的证据。Tis：原位癌。T1：肿瘤最大径3cm，周围被肺或脏层胸膜所包绕，支气管镜下肿瘤侵犯没有超出叶支气管（即没有累及主支气管）。 T1a：肿瘤最大径2cm。 T1b：肿瘤最大径 2cm且3cm。,T2：肿瘤大小或范围符合以下任何一项：肿瘤最大径3cm; 但不超过7cm；累及主支气管，但距隆突2cm；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。 T2a：肿瘤最大径5cm，且符合以下任何一点：肿瘤最大径3cm；累及主支气管，但距隆突2cm；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。 T2b：肿瘤最大径5cm且7cm。,T3：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：胸壁（包括肺上沟瘤）、膈肌、纵隔胸膜、心包；或肿瘤位于距隆突2cm以内的主支气管，但尚未累及隆突；或全肺的肺不张或阻塞性肺炎。肿瘤最大径7cm；与原发灶同叶的单个或多个的卫星灶。 T4：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：纵隔、心脏、大血管、气管、食管、喉返神经、椎体、隆突；或与原发灶不同叶的单发或多发病灶。,（2）区域淋巴结（N）。NX：区域淋巴结不能评估。N0：无区域淋巴结转移。N1：转移至同侧支气管旁淋巴结和（或）同侧肺门淋巴结，和肺内淋巴结，包括原发肿瘤直接侵犯。N2：转移至同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结。N3：转移至对侧纵隔、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结。,（3）远处转移（M）。MX：远处转移不能评估。M0：无远处转移。M1：有远处转移。 M1a：胸膜播散（包括恶性胸膜积液、恶性心包积液、胸膜转移结节）；对侧肺叶的转移性结节。 M1b：胸腔外远处转移。大部分肺癌患者的胸腔积液（或心包积液）是由肿瘤所引起的。但如果胸腔积液（或心包积液）的多次细胞学检查未能找到癌细胞，胸腔积液（或心包积液）又是非血性或非渗出性的，临床判断该胸腔积液（或心包积液）与肿瘤无关，这种类型的胸腔积液（或心包积液）不影响分期。,0期：Tis。IV期：任何T， 任何N， M1a,b。M0时：,美国退伍军人肺癌协会( Veterans Administration Lung Study Group, VALG ）分期,分期总结,AJCC/UICC TNM分期2009年国际肺癌研究组织更新了TNM分期,因SCLC生物学特性，诊断时多为、期，故TNM分期应用少，多应用VALG分期。,TNM分期在SCLC主要应用于能手术的小部分患者（5%）,15,小细胞肺癌的治疗方法,一、化疗二、放疗三、手术治疗四、靶向治疗五、老年患者的治疗,一、化疗：仍是SCLC治疗的基石！,化疗原则：化疗为主要治疗,局限期（最多4-6个疗程）： 顺铂60 mg/m2 第1天，依托泊苷120 mg/m2 第1、2、3 天 顺铂80 mg/m2 第1天，依托泊苷100 mg/m2 第1、2、3 天 卡铂 AUC 5-6 第1天，依托泊苷100 mg/m2 第1、2、3 天 在化疗+RT方案中，推荐顺铂/依托泊苷 在同步化疗加放疗过程中不推荐用促进骨髓增生药物。广泛期（最多4-6个疗程）： 顺铂75 mg/m2 第1天，依托泊苷100 mg/m2 第1、2、3 天 顺铂80 mg/m2 第1天，依托泊苷80 mg/m2 第1、2、3 天 顺铂25 mg/m2 第1、2、3 天，依托泊苷100 mg/m2 第1、2、3 天 卡铂AUC 5-6第1天，依托泊苷100 mg/m2 第1、2、3 天 顺铂60 mg/m2 第1天，伊立替康60 mg/m2 第1、8、15天 顺铂30 mg/m2，伊立替康65 mg/m2 第1、8天，每21天一周期 卡铂 AUC 5 第1天，伊立替康50 mg/m2 第1、8、15天,SCLC二线化疗方案推荐,复发时间 2-3 个月,PS评分0-2： 异环磷酰胺，紫杉醇，多西他赛，吉西他滨，伊立替康，拓扑替康，替莫唑胺75 mg/m2/day 21天17。复发时间 2-3个月到6个月: 拓扑替康口服或静注(1类)，伊立替康，吉西他滨，紫杉醇，多西他赛，口服依托泊苷,长春瑞滨，替莫唑胺75mg/m2/day 21天17，CAV。复发时间 6个月：原方案。,19,化疗药物仍是小细胞肺癌治疗的基石，但新药研究进展缓慢。有新的临床研究表明：AP方案（氨柔比星+顺铂）比EP方案有较好的临床疗效和可控的安全性，具有较大的临床应用潜力，为中国的广泛期SCLC患者一线治疗提供了新的选择。,二、放疗,Pignon et al. N Engl J Med 1992; 327: 1618-24,22,胸部放疗改善了LS-SCLC的预后,胸部放疗的实施需要对多个因素进行评估 化疗和放疗的时序（同时、序贯或交替） 放疗开始的时机（早或晚）、 放射野的范围（初始肿瘤体积或肿瘤缩小 后的缩野）。 放疗的剂量与分割。,局限期SCLC胸部放疗研究热点,23,在化疗第1或第2周期开始胸部放疗,PS评分较好的患者，推荐同步放化疗。,24,预防性脑照射（PCI）,60%的小细胞肺癌患者2-3年内发生脑转移； 预防性脑照射可使脑转移风险下降50%； PCI可使3年OS从15%升高到21%； PCI不同时合并全身化疗。,25,局限期SCLC的PCI治疗荟萃分析,2010年CSCO年会,Patients 987 (140 ED-SCLC)OS获益 +5% (95% CI: 1 -10%)3 year survival 20 vs 15%脑转移发生率 33 vs 59%,26,广泛期SCLC的PCI研究,化疗（4-6周期）,无效,有效,随机,n286,PCI 20-30GY in 5-12frations,No PCI,Slotman，et al，J Chin Oncol，2007：Abst4, 5 weeks,4-6 weeks,27,广泛期SCLC的PCI研究,PCI提高广泛期SCLC生存期，减少脑转移发生率,DFS,总生存期,脑转移发生率,28,NCCN:PCI研究共识,无论是局限期还是广泛期且治疗后达到完全或部分缓解的患者，都建议给予PCI治疗（1类建议）。PS评分差（3-4）或精神心理功能受损的患者不推荐PCI治疗。PCI的推荐剂量为25Gy分10次或者30Gy分10-15次。PCI不能与化疗同时进行，因为神经毒性会增加。疲乏、头痛及恶心呕吐为PCI常见的急性毒性反应.,29,PCI 潜在的神经毒性,局限期患者由于生存时间较长，PCI潜在的慢性神经毒性和生活质量受到关注。长期毒性包括：记忆力丧失、智力缺陷、痴呆、共济失调（基于回顾性研究）。可能增加神经毒性的因素：副肿瘤综合症，衰老，免疫功能障碍，放疗每次分割大于3Gy，化疗同时给予PCI。,30,PCI治疗广泛期SCLC 健康相关生活质量和症状的影响,治疗后缓解的广泛期SCLC(N=286)，随机分为PCI组（N=143)和观察组（N=143）健康相关生活质量（HRQOL）和症状是研究的次要终点。欧洲癌症研究和治疗组织癌症患者生活质量问卷调查QLQ C30和脑肿瘤生活质量问卷。包括6个指标：身体功能、疲乏、脱发、角色功能、认知功能、情绪功能。,Slotman BJ.et al.JCO;2009,27(1): 78-84,31,身体功能(global health status)脱发(hair loss)疲乏(fatigue)(D) 角色功能(role functioning)(E) 认知功能(cognitive functioning)(F) 情绪功能(emotional functioning),Slotman BJ.et al.JCO;2009,27(1): 78-84,32,结 果,3个月随访：无差别。长期随访：两组最大的区别是乏力和脱发。其他功能影响无差别。,结论：推荐所有的缓解后的ED-SCLC应用PCI,向患者告知可能出现的副反应。并对患者提供临床和精神心理方面的支持。,Slotman BJ.et al.JCO;2009,27(1): 78-84,33,三、手术治疗,Slotman BJ.et al.JCO;2009,27(1): 78-84,34,四、靶向治疗（略）,Slotman BJ.et al.JCO;2009,27(1): 78-84,35,五、老年SCLC患者的治疗,美国SEER数据库资料显示：32%新发小细胞肺癌患者年龄超过70岁，其中10%超过80岁。老年人治疗过程中更容易出现骨髓抑制、疲乏以及器官储备下降。患者的功能状态比生理年龄在制定临床治疗策略上更为重要 。,36,如果一个老年人的体能具备完成日常生活的能力，则治疗时应给予标准联合方案化疗（如有指征行放疗）老年患者的预后与年轻者相似。选择卡铂的AUC（曲线下面积）剂量时要考虑老年患者的肾功能衰退。,NCCN 推荐,37,三、SCLC的手术治疗,38,关于手术治疗的两项研究,1、手术治疗局限期SCLC回顾性分析2、第和期小细胞肺癌应考虑手术切除,1、手术治疗局限期SCLC回顾性分析 一VA(Veterans administration)癌症注册中心,从1995年到2008年，对8791名被诊断为局限期小细胞肺癌患者进行分析。年龄、性别、种族、TNM分期、级别和接受治疗种类来进行分组。未知的信息包括并发症、PS评分、化疗方案、放疗剂量和死亡原因。,T. Tashi, I. T. Aldoss, W. Gonsalves, et al. ASCO 2011 Abs. 7021,40,患者一般情况,41,研究结果(1),I-III期SCLC的患者手术均有获益,42,研究结果(2),43,结论：,分析结论：手术治疗局限期小细胞肺癌在各期OS均高于非手术治疗。,44,2、第和期小细胞肺癌应考虑手术切除-美国匹兹堡大学医学中心，宾夕法尼亚州匹兹堡，胸心外科,背景：小细胞肺癌（ SCLC）很少进行手术治疗，不管是单纯的还是合并有其它类型。本项研究评估了手术切除在治疗I期和II小细胞肺癌中的意义。,我们调查了SEER数据库中1988年到2007年的小细胞肺癌患者。,中位生存期:34月VS16月,中位生存期:39月VS28月,I期:38月VS16月;II期:25月VS14月,I期或II期小细胞肺癌患者都能够受益于手术治疗。,整个队列的Cox比例风险模型（表2）显示，女性，年龄小，I期小细胞肺癌，放疗，淋巴结分期，以及肺切除与生存期有明显的关联。肺切除可使死亡的可能性降低50 。对行肺切除术的患者分析表明，女性，年龄小，小细胞肺癌期，以及行肺叶切除而非楔形切除是延长术后生存期的有效因素（表2）。,结论：,I期或II期小细胞肺癌患者能够受益于手术切除治疗。孤立性小细胞肺癌结节和确诊为早期病变的肿瘤不应放弃手术治疗。对可以耐受肺叶切除术的病人，我们建议择期手术。但是，对于不能耐受肺叶切除术的病人，保留肺组织的手术，如楔形切除术，也可以获得较好的生存期。虽然本次报告中没有提及，但是化疗也是SCLC的一种重要治疗方法，并且所有的患者都应考虑进行化疗。外科医生不应该回避对早期SCL