《药物释放系统修》PPT课件

药物释放系统drugdeliverysystem,药学072林章应鸿永,传统药物和制剂在临床应用中多存在体内清除率高(药物有效性低)、毒副作用(药物安全性低)和需频繁用药以维持药效(患者顺从性低)等问题.药物释放系统(drugdeliverysystem)以药物性质为基础,通过选择适宜给药途径,能以准确的剂量、方便的给药形式服务于患者,从而提高临床用药的有效性、安全性和顺从性.而且,相对于平均耗费4亿615亿美元,历时1015年,且具有极大风险的新药开发过程1,2,研发新的药物释放系统,则只需要20%的费用和一半时间,且通过申请新剂型专利可延长原药品的实际专利期.因此,药物学研究已经出现从新药合成向新颖剂型转换的趋势,尤其是缓、控释和靶向等药物释放系统成为国际医药工业研发的潮流,涉及口服、透皮和黏膜等给药途径,近年还出现了基于细胞微囊化和微加工等新技术的药物释放系统.2005年药物释放系统将占到药物市场份额的20%3,2008年美国市场销售额可达745亿美元4,国内药物释放系统的研究一直紧随国际动态,其内容几乎涵盖了国际药物释放系统研发的各个领域.目前,已经有酮洛芬、吲哚美辛、庆大霉素等近30种口服释放系统;硝化甘油、雌二醇等透皮释放系统;多柔比星、紫杉醇等脂质体,促黄体激素释放激素(LHRH)类似物丙氨瑞林和那法瑞林、睾丸酮-丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)微球、胰岛素2聚丙交酯(PLA)微球,治疗癌症的甲氨蝶呤明胶栓塞微球等靶向释放系统获准进入临床应用.具有中国特色的中药释放系统研究也有了新的发展,中药透皮释放系统、中药微囊制剂、中药缓释/控释和靶向释放系统、中药生物黏附系统等新型制剂在临床得到广泛应用,药物疗效、制剂产品质量及稳定性都明显提高,从而加速了中药现代化的步伐.另外,相关的药物载体材料、辅料,释放系统制备技术、设备,药物释放机理、动力学,药物体内外评价方法等研究也都取得了新的成果,促进了我国药物释放系统研究整体水平的提高5.但无论是药物释放系统的基础理论研究,还是产业化技术和设备开发,国内与国际的差距还很大.目前,国际上在口服、透皮、黏膜等缓/控释给药系统等设计复杂的非注射药物释放系统方面的研究取得了更多新进展.同时,药物释放也已经从系统给药发展到器官和细胞靶向给药.,1口服药物释放系统(oraldrugdeliverysystems)2透皮药物释放系统(trans2dermaldrugdeliverysystems)3黏膜药物释放系统(mucosaldrugdeliverysystems)4靶向药物释放系统(targetingdrugdeliverysystems)5细胞微囊化药物释放系统(cellmicro2encapsulateddrugdeliverysystems)6微加工药物释放系统(micro2fabricateddrugdeliverysystems),药物释放系统,口服给药是释放药物入系统循环最广泛和普遍的方法.约占整个市场的50%以上份额，它不仅服用方便、安全,更重要的是,对于那些必须长期甚至终身服用的药物(如胰岛素),口服是最理想和最易被患者接受的给药方式.口服释药产品在其市场上主要有三类技术：口服控释技术，口腔速崩技术和遮味技术,一、口服药物释放系统(oraldrugdeliverysystems),2.1.1口内速释片口内速释片可在唾液中在几秒之内快速溶解，或在口腔内快速崩解。此种新颖片剂型最适于儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人。制备工艺有冻干法、压模法、直接压片法、湿法压制法和湿法制粒后压片法，其他制备技术还有半湿法压片法、熔融制粒直接压片法、干法制粒直接压片法和直接压片-加湿-干燥法等。所有制法均应用了糖类及其衍生物辅料，如山梨醇、甘露醇和赤藓醇等。1996年，全球口内速释片销售额近2亿美元。2002年，氯雷他定口内速释片1个产品的销售额就达3.83亿美元。预计在今后5年中，美国、欧洲诸国和日本的口内速释制剂市场将得到迅速发展，2.1.2口服控释制剂2002年，口服控释制剂市场为216亿美元，2007年销售额达330亿美元，年增长率为9%。2002年盐酸羟考酮控释片、盐酸安非他酮缓释片和文拉法辛控释胶囊的销售额分别超过15亿美元，较2001年分别增长6.86%，31.28%和33.36%，而奥美拉唑缓释胶囊因专利到期销售额31.03亿美元较上一年的33.99亿美元减少22.41%控释制剂技术主要应用于治疗高血压、注意力缺陷机能亢进疾病（ADHD，多动症），胃食管返流疾病、抑郁、鼻窦炎/过敏、糖尿病、抗菌、偏头痛、尿失禁、骨质疏松、关节炎、胆固醇高和癫痫等领域的药物。在某些治疗领域出现了激烈的市场竞争，如治疗注意力缺陷机能亢进疾病。,目前,抗生素如头孢氨苄,心血管药物如硝苯地平、硝化甘油等口服释放系统已经商品化;抗癌药物口服释放系统如Capecitabine(氟嘧啶药物),在转移性结肠直肠癌患者的临床期试验中,表现出比注射给药更高的活性和安全性6.尽管小分子口服释放系统的商业化开发取得了巨大成功,但是药理作用强、副作用少的蛋白质、肽类、疫苗和核酸等生化药物的口服释放系统研发一直是极具挑战性的工作7。目前仅在美国就有至少30种大分子药物获准进行商业化生产,超过130种正处于不同阶段的临床试验8,其中口服释放系统仍将是首选.因为该类药物:(1)分子量大,脂溶性差,难以通过生物膜屏障;(2)胃肠道中存在大量水解酶可降解多肽;(3)吸收后易被肝脏消除(首过效应);所以现在只能通过注射途径给药,患者不易接受.,不过,现在已经出现了许多口服释放大分子的方法,包括以前体药物形式改进其在胃肠道苛刻环境中蛋白水解稳定性;使用促吸收剂或酶抑制剂;制备微米或纳米结构生物黏附系统以通过细胞或细胞间隙进入上皮细胞;基于分子结构修饰的聚合物-蛋白质偶联药物9;克服生物膜屏障(如小肠上皮细胞)的技术,如小于10m的脂质体或聚合物微球载体或纳米粒跨PeyersPatches(小肠中椭圆形淋巴组织小结)的吸收,特别是与靶向技术结合的跨细胞主动吸收10等,在实验室和临床试验中都取得很好效果.如美国Nobex公司开发的口服药物释放技术,通过化学反应将两亲性低聚物连接到药物分子的特定位点,可提高药物对酶解的耐受稳定性、促进药物吸收并改善其药理性能.两亲性低聚物是将亲脂性烷基键合到亲水性聚乙二醇(PEG)分子上形成的,改变二者的比例可容易地使低聚物表现出亲脂性或亲水性,从而克服胃肠道吸收屏障.两亲性低聚物-胰岛素口服释放系统在动物、健康志愿者和1、2型糖尿病患者(临床期)体内是安全的,且被快速吸收,与正常人体分泌胰岛素的生理路径一样通过门脉循环进入肝脏,表现出明显降血糖效果11,二、透皮药物释放系统(trans2dermaldrugdeliverysystems),透皮药物释放是口服药物治疗的一个有力竞争途径.在美国,临床评价的129个药物释放候选产品中,51个是透皮系统;77个临床前研究的候选产品中30%是透皮系统.而且,已经有10种药物的透皮释放系统实现商品化用作镇静剂的东莨菪碱、硝化甘油、降压药可乐定、雌二醇(含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮)、睾丸激素、止痛剂芬太奴、烟碱(尼古丁)、利尿药二硝基异山梨醇、2受体阻滞剂噻吗咯尔和抗组胺药曲普立啶12.,由于表皮(特别是角质层)是皮肤有效地、选择性阻碍化学物质渗透的控制因素,因此,目前研究多集中在克服渗透障碍以增加药物透皮量的方法上.例如,在脂质体中加入表面活性剂分子(如胆酸钠)并包埋药物形成尺寸为200300nm的囊泡transfersomes,该囊泡具有超变形能力,能够挤过角质层的孔(直径不到脂质体分子的1/10),体内实验表明包埋蛋白质或多肽(如胰岛素)的transfer-somes在30min内就有一半剂量渗透进入皮肤.通过水合作用和二甲基亚砜、脂肪酸、表面活性剂等化学促渗剂改变角质层结构(进入脂质双分子层后以旋转、振动和形成微腔等方式破坏脂质结构),利于药物扩散.还有绕过表皮障碍的策略,如开发的一种有400个显微针的装置13,以涂覆药物的硅针头或内充药液的中空金属针头直接插入角质层下给药,可使药物通量增加10万倍,且可以与离子电渗疗法结合使用.另外,超声、离子电渗、电穿孔等物理方法也可以增加药物透过角质层的通量,与化学促渗剂协同使用更有效.,黏膜存在于人体各腔道内,具有一定渗透性且血管分布丰富,可吸收药物直接进入系统循环,从而避免了口服药物面临的胃肠道代谢和肝脏首过效应,是药物释放的又一个重要途径.通过口腔黏膜释放的药物有心血管药物,如硝化甘油、卡托普利、维拉帕米和普罗帕酮;激素类药物,如睾丸激素和雌激素的口腔黏膜剂,能够促进肌肉生长、增加肌力、调节机体状态等;止痛和镇静药物,如芬太奴的口腔黏膜剂已获FDA批准上市用于癌症患者止痛,它是将芬太奴柠檬酸盐与糖类赋形剂制成糖锭剂,给药后15min内达止痛药浓(约1gL-1),22min达最大血药浓度(310110)gL-1,快速起效止痛14.然而,对肽类和蛋白质药物,由于口腔黏膜存在疏水2亲水屏障和酶屏障,其系统生物利用度通常不到5%,可使用促渗剂以增加膜渗透性和/或加入酶抑制剂以增加其稳定性,进行分子修饰或使用生物黏附材料15等方法加以改进,制剂形式可为片剂、贴剂、喷雾剂和微球等.Ora-lin(胰岛素)即是基于RapidMistTM专利技术的口腔喷雾剂16,将胰岛素制成精细颗粒气雾剂(710m),借助高速喷雾装置将药物喷入患者口中,适时给以促吸收剂,胰岛素分子被快速吸收,10min内就可在系统循环中检测到,血药浓度和降血糖水平明显优于皮下注射胰岛素.,三、黏膜药物释放系统(mucosaldrugdeliverysystems),对于除注射途径外难以其他方式给药的系统循环起效药物,如用于止痛的吗啡和芬太奴,及肽类和蛋白质(如胰岛素、干扰素和降钙素)等,人们正在积极开发鼻腔释放系统17.而且,鼻腔相关的淋巴组织不仅能引起系统免疫反应,还能引起体液免疫(浆膜和黏膜免疫,免疫球蛋白IgA和IgG抗体)和细胞免疫反应(CD4和CD8反应),因此,流感、百日咳、白喉和DNA的鼻腔疫苗系统也日益受到重视.另外,研究表明经鼻腔释放的药物可直接通过位于鼻腔的嗅觉区传递到中枢神经系统(CNS)18,这意味着药物可以快速和/或特异性靶向大脑,在帕金森症、阿尔茨海默症或疼痛的治疗中发挥作用.为了克服鼻腔黏膜的低渗透性以及黏膜纤毛清除机制,延长黏膜药物释放系统在作用位点或吸收位点的停留时间,人们开发了一种有效的生物黏附鼻腔释放系统,如添加生物黏附材料壳聚糖制成胰岛素液体或颗粒制剂,鼻腔给药能显著提高生物利用度(9%15%);利用荷正电壳聚糖与负电DNA间聚电解质络合作用,通过简单混合搅拌制备壳聚糖-DNA疫苗纳米粒,鼻腔给药后能引起与皮下注射相近的免疫效果19.其他黏附材料有羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和聚乙二醇等,可通过乳化和聚合等技术制备成微粒或纳米粒,但其非特异性键合能力也限制了其走向市场.最近,利用凝集素和其他黏附分子与细胞表面和黏液素的特异相互作用的“第二代生物黏附”概念正受到越来越多的关注20。,四、靶向药物释放系统(targetingdrugdeliverysystems),靶向药物释放系统可将药物靶向病灶部位,对非靶器官、组织和细胞影响很小,既提高疗效又减少了药物的毒副作用.靶向性分被动与主动靶向.被动靶向依尺寸、表面电荷和亲疏水性使药物载体在体内某些组织自然聚集发挥药效;主动靶向是选择外部环境响应性载体材料(如温敏、pH敏感或磁性材料),或通过连接与特定器官、组织和细胞具有选择性亲和力的配体(如抗体)修饰药物载体表面,使其主动聚集在靶点释放药物,提高治疗指数.目前研究包括靶向大脑、肿瘤、巨噬细胞和肝细胞等组织和细胞的药物/基因释放系统.大脑中存在独特的血脑屏障(bloodbrainbar2rier,BBB),由软脑膜、脑毛细血管壁和包在血管壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜构成,它将大脑软组织的胞外流体与血液分隔开,既使大脑不受系统循环影响,又可将潜在的毒性物质从大脑中清除.但是,紧密结合使胞饮作用下降100倍,导致分子跨细胞或细胞间隙扩散十分困难,98%的药物(尤其是亲水性分子和大分子药物)难被吸收.为了克服血脑屏障,人们已经开发多种脑部药物释放方法21,22,其中一种有效的手段是利用大脑内皮细胞上存在的受体分子,以受体介导的跨细胞摄入机理实现脑靶向给药,即利用抗生物素蛋白2生物素识别技术,将药物与生物素连接,同时以抗生物素蛋白链菌素连接能靶向受体的载体(如胰岛素或转铁蛋白),通过载体2受体识别靶向大脑内皮细胞上相应的受体分子而被吸收。,肿瘤靶向药物释放系统多利用能识别肿瘤的抗体、多肽和凝集素等分子修饰微粒及脂质体等载体23,可将抗癌药物直接释放到肿瘤部位或进入肿瘤细胞,以抑制和杀死肿瘤.单克隆抗体(MAbs)24、外源凝集素25等修饰的药物载体靶向治疗转移性乳腺癌、结肠直肠癌和白血病的临床效果良好.而将治疗性基因靶向肿瘤是治愈恶性疾病中一个有吸引力的概念,如以DNA与阳离子聚合物聚乙烯亚胺(PEI)间的静电作用制备纳米复合物,然后利用高碘酸氧化的转铁蛋白(transferrin)上的醛基与PEI上氨基反应制备DNA2transferrin2PEI复合物,并外覆聚乙二醇将能与复合物发生相互作用的非特异性血液成分和非靶向细胞屏蔽开,可靶向远处肿瘤表达基因,编码高活性、高细胞毒性的肿瘤坏死因子(TNF),导致肿瘤出血坏死,抑制肿瘤生长26.同样,结合糖基化配体的脂质体或聚氨基酸载体27的主动靶向方法也可以实现基因的靶向释放.另外,因为肿瘤源自肿瘤抑制基因不正常工作及其编码蛋白质的失活,其药物作用靶点多在细胞内,可利用单克隆抗体介导和受体介导的细胞内吞作用实现药物2载体主动跨细胞膜吸收,将重组蛋白质或基因释放到肿瘤细胞中.更为直接和有效、无需受体和/或转运体的转导肽(PTDs,蛋白质转导功能区)介导的主动跨膜吸收是正在开发中的细胞内药物释放的新方法20.靶向技术特异性强,它与各种释放系统的结合将大大提高药物疗效,但从释放系统中将药物分子传递到靶组织在很大程度上仍不能控制,今后对各种靶向机理的深入认识和新的靶向技术的开发将有利于其临床作用的真正发挥.,五、细胞微囊化药物释放系统(celmicro2encapsulateddrugdeliverysystems),细胞治疗,尤其是细胞微囊化移植治疗糖尿病、癌症等疾病的临床前研究取得了令人兴奋的结果28,29.与肽类和蛋白质等生化药物相比,细胞就像一个加工厂,可根据生理需要分泌治疗性肽和蛋白质,从产业化角度它可省略目前生化药物生产必需的分离纯化过程,节省了成本;从临床应用角度它可保证治疗性物质的化学稳定性,便于植入病变部位实现有效给药.因此,细胞微囊化实质上代表了一种以局部或系统方式长期释放治疗性药物的释放系统.,微胶囊是由天然或合成聚合物制备的中空微囊(粒径51000m),外部为一层半透膜,具有使包埋物(如细胞)免受宿主免疫反应破坏和控制物质选择性渗透扩散的双重作用.微囊化主要有聚电解质络合、单/复凝聚、界面相转化和喷雾等技术,经典的细胞微囊化方法是阴离子聚合物海藻酸钠与阳离子聚合物聚赖氨酸或壳聚糖之间的聚电解质络合技术,即先将海藻酸钠与细胞悬液以特殊装置滴入二价阳离子溶液(如CaCl2)形成凝胶珠,再加入聚赖氨酸和壳聚糖进行聚电解质络合反应形成微胶囊.利用该技术包埋动物胰岛,植入啮齿类、犬类及灵长类糖尿病动物体内,可在较长时间内释放胰岛素,维持血糖水平,美国国立卫生研究院最近批准了20例微囊化猪胰岛移植治疗糖尿病人的研究30;同样,将基因工程细胞(如表达血管内皮细胞生长抑制因子endostatin)包埋于海藻酸钠/聚赖氨酸微胶囊中,持续释放的endostatin对内皮细胞增殖的抑制率达6712%,21天后使瘤重减少7213%31.但是,由于一些关键问题尚未很好解决,细胞微囊化药物释放系统目前仍停留在动物实验和一些临床前研究阶段.主要有:材料的生物相容性问题,要通过纯化除杂,降低其毒性和免疫原性;细胞问题,动物细胞多存在安全性和伦理问题,构建稳定持续表达产物(理想情况下能根据植入部位微环境变化响应表达)的基因工程细胞,或与干细胞结合将是有效途径;工艺问题,需研发能重复生产形态、强度和通透性好的微胶囊标准化技术、仪器和规模化生产工艺.,六、微加工药物释放系统(micro-fabricateddrugdeliverysystems),近几年,用于集成电路工艺的微加工技术,如薄膜沉积(thin-filmdeposition)、光刻蚀(photolithog-raphy)、微模塑(micromolding)和蚀刻(etching)等迅速发展并向药物释放领域渗透.利用微加工技术制备微尺度药物释放装置,可以设计定制其尺寸、形状并精确控制表面微结构和形貌,便于实现药物靶向释放或控制药物释放速率.已经研发的微加工药物释放系统有:含纳米尺寸药物储库的微芯片(microchip)、显微针(mi-croneedle)、微泵(micropump)、生物黏附微粒和纳米孔免疫隔离生物胶囊等,能实现精确和复杂剂量给药,提高药物疗效32,33.如微芯片储库是在硅片上相继应用光刻蚀、化学蒸气沉积、电子束蒸发和活性离子蚀刻等微加工技术制备而成34,储库为台锥形(上下面分别为大小不同的正方形开口),容积约25nl,小台面(50m50m)上覆有013m金膜阳极作为阀门,可发生电化学反应溶解而释放药物;对微芯片组成材料,如金、氮化硅、二氧化硅等进行动物体内炎症反应评价表明它们具有生物相容性35,且表面细胞附着研究表明上述材料能降低生物附着物,从而可以保证其在应用过程中的安全性.该系统一个有意义的进展是以响应性聚合物膜替代金膜,使其能根据装置外微环境的改变(如pH、温度和化学势)而改变(如膨胀或收缩),调控储库的开(膨胀时)或关(收缩时),有望实现按需释放物质.,目前,微加工药物释放系统仍处于研究初期,但是可以预见,随着微加工技术的不断成熟及与生物技术结合,人们将有可能开发出集微传感器、微泵、微开关和微储库于一体,具有检测2应答2释放功能的智能型生物反馈系统.,目前存在的问题,尽管当前药物释放系统研发取得了很多进展,但仍有许多重要的理论或技术问题需要解决.下面从药物释放系统包含的药物、载体材料、载体制备和体内外评价4个方面分别讨论。,药物释放系统包含的药物,随着临床医学、病理学、分子生物学等学科的不断发展,人们对许多疾病发生、发展过程的认识已进入细胞和分子水平,从传统药理学方法向分子生物学和基因组学方法的转变使药物靶点的识别和确认更为高效.目前,根据靶点分子结构,在分子设计基础上采用组合化学技术已经能够合成许多化合物库,但是从中准确、高效地筛选出具有临床药效的候选药物却是一大难题.具有药效作用的肽类、蛋白质等物质多提取自植物、海洋生物或通过细胞培养获得,有机溶剂及其他剧烈条件影响活性,繁琐的分离纯化过程导致的高成本等问题还未很好解决,而且在生产过程和释放过程需考虑如何保持药物的稳定性.,药物释放系统载体材料,高分子材料在药物释放系统中起着重要作用.在考虑药物性质和释放途径的前提下,设计、合成或从天然材料中筛选、修饰具有生物相容性的载体材料;了解生物降解性材料的降解机理以调控材料的降解方式、降解速率;在靶点部位控制药物按所需的速率和剂量释放等始终是材料科学工作者更需关注的问题.,药物释放系统载体制备,药物释放载体的制备技术、工艺和相关设备必须符合药物和材料性质的要求.但是,现有的载体制备技术、工艺(如溶剂蒸发、相分离、乳化和界面聚合等)常需高温条件,或使用破坏性有机溶剂,且反应剧烈,很难在制备过程保持生化药物活性;尺寸均匀的微米粒和纳米粒是促进药物有效吸收的保证,但还缺少温和条件下的微米或纳米载体制备技术;另外,为获得批次稳定的高质量药物释放系统,相关设备的高效率、集成化和自动化研发工作还有待加强.,药物释放系统体内外评价,药物释放系统的评价分为体外溶出和体内吸收、分布、代谢、清除过程(absorption,distribution,metabolization,andelimination,简称ADME过程)以及药效学和临床试验.从理论上讲,体内实验和临床研究才是评价药物释放系统最根本和最可靠的依据,但其工作量极大且费用高,所以通常只能借助于体外实验方法进行评价,甚至用于检验和控制产品质量.目前最大的问题是体外溶出规律与体内释放过程的相关性未能很好建立起来,导致体外评价结果对药物释放系统实际应用的指导意义不大;对体内ADME过程中药物从释放系统中溶解、扩散及向作用靶点传递的机理缺少足够认识;药效学研究还多依赖动物实验,耗时、耗力且费用太高.,经过几十年的发展,药物释放系统的研究和开发已经积累了相当多的理论和技术基础,而随着人类基因组框图的绘制完成,功能基因组学、蛋白质组学、代谢组学等研究相继展开;加上医学、病理学、分子药理学、药物分子设计学、系统工程学等科学的发展和交叉渗透,基因工程技术、干细胞技术、三维细胞培养技术、纳米技术、自组装技术、微加工技术等生物、化工和材料新技术平台的不断涌现和逐渐走向成熟,阻碍药物释放系统研究和开发的理论难题和技术瓶颈有望在未来的发展中逐一得到解决,越来越多高效、安全、方便、实用的药物释放系统产品将会走向临床,在维护人类健康、提高生活质量方面发挥重要作用.,展望,1ChessR1Economicaspectsofdrugdelivery1PharmaceuticalResearch,1998,15:1721742Tenthfive2yearplananddevelopmentprogramtill2015inscienceandtechnologyofmedicine.3PillaiO,DhanikulaAB,PanchagnulaR1Drugdelivery:anodysseyof100years1CurrentOpinioninChemicalBiology,2001,5:4394464BusinessCommunicationsCompany:Industryresearchandtechnicalmarketanalysis1http:/www1bccresearch1com5WuLei(吴镭),PingQineng(平其能).DevelopmentandProspectofPharmacy(药剂学发展与展望).Beijing:ChemicalIndustryPress,20026CunninghamD,ColemanR1Newoptionsforoutpatientchemotherapytheroleoforalfluoropyrimidines.CancerTreatmentReviews,2001,27(4):2112207GoldbergM,Gomez2OrellanaI1Challengesfortheoraldeliveryofmacromolecules.NatureReviewsDrugDiscovery,2003,2:2892958ReichertJM1NewbiopharmaceuticalsintheUSA:trendsindevelopmentandmarketingapprovals199519991TrendsinBiotechnology,2000,18:364369,参考文献,9DuncanR1Thedawningeraofpolymertherapeutics1NatureReviewsDrugDiscovery,2003,2:34736010LambkinI,PinillaC1Targetingapproachestooraldrugdelivery.ExpertOpiniononBiologicalTherapy,2002,2(1):677311StillJG1Developmentoforalinsulin:progressandcurrent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