中山药化,肿瘤

第二十章 抗肿瘤药Antineoplastic Agent,中山大学药学院 药化研究所,恶性肿瘤,恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。,一抗肿瘤药的分类,一）直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；二）. 干扰DNA合成的药物；三）抗有丝分裂药物；四）基于肿瘤生物学机制的药物,二. 抗肿瘤药的作用原理,针对肿瘤细胞生长快的特点，作用于细胞进行分裂的过程选择性差，骨髓抑制，胃肠道反应，免疫抑制,第一节 直接作用于DNA的药物Agents directly acting on DNA,一. 生物烷化剂,药物在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等,药物的分类与特点,1氮芥类2. 乙撑亚胺类3. 磺酸酯及卤代多元醇类4. 亚硝基脲类,1氮芥类,结构通式,烷化剂部分双-氯乙胺,载体部分,脂肪氮芥作用机制,CI-,X,CI-,Y,快,慢,快,慢,芳香氮芥的作用机制,慢,快,慢,快,氮甲Formylmerphan,(+/-)-N-甲酰基-对-双(-氯乙基)-氨基苯丙氨酸,氮甲的理化性质,白色或淡黄色结晶；mp.150-155 。C水不溶，略溶于乙醇和丙酮；,氮甲的稳定性,碱性条件下水解,见光变红,氮甲的临床用途,精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效明显，对恶性淋巴癌有效； 有轻度恶心，骨髓抑制；,环磷酰胺Cyclophosphamide,N,N-双-(-氯乙基)-N-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物,环磷酰胺的理化性质,含一个结晶水是白色结晶，无水后液化；在乙醇中易溶，水和丙酮中溶解但不大；,环磷酰胺的潜效化,环磷酰胺的临床用途,抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 ； 膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关 ；,环磷酰胺的合成,2 乙撑亚胺类,替派Tepa治疗白血病,噻替派Thiotepa,三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺,Thiotepa的理化性质,无嗅的白色结晶，易溶于水和乙醇。mp.52-57稳定性：酸不稳定，胃肠道吸收差,须静脉给药；,Thiotepa的代谢,替派的前药,Thiotepa的临床用途,治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等；恶心和呕吐;骨髓抑制，月经异常，精子发生受干扰；,3.甲磺酸酯类,白消安Busulfan，马利兰,1,4-丁二醇二甲磺酸酯,白消安的理化性质,白色结晶，MP.114-118 。C溶于丙酮，微溶于水和乙醇；,白消安的稳定性,白消安的作用机理,甲磺酸酯是好的离去基团，易于生成碳正离子，与生物大分子（鸟嘌呤核苷酸N7与半胱氨酸）发生亲核取代反应,白消安临床用途,临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，也可用于原发性血小板增多症及真性红细胞增多症 ；代谢成甲烷磺酸经尿排出；,4 亚硝基脲类,结构通式和作用机理-mustine,卡莫司汀Carmustine,卡氮芥,1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲,卡莫司汀的理化性质,无色或微黄色结晶； Mp.30-32。C；不溶于水,溶于乙醇和聚乙二醇；聚乙二醇注射液,卡莫司汀的临床用途,适用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它抗肿瘤药合用可增强疗效。,卡莫司汀的合成,二、金属铂配合物 Platinum Complexes,顺铂Cisplatin，1969,Z-二氨二氯铂,顺铂理化性质,亮黄色或橙黄色结晶易溶于二甲基亚砜，微溶于水；不溶于乙醇,顺铂不稳定性,固体稳定，室温可长期保存，加热会变化；,顺铂的剂型,含甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉； 1mg顺铂、9mg氯化钠、10mg甘露醇 使用前配制；,顺铂的临床用途,广谱抗肿瘤药，治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤和白血病等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 ；毒副作用表现为肾毒性、神经毒性、耳毒性和胃肠道毒性等；,卡铂Carboplatin,Z-二氨络(1，1环丁二羧酸)铂,卡铂的性质,临床用途：小细胞肺癌、卵巢癌疗效好，对膀胱癌和颈部癌不如顺铂，无交叉耐药性；肾毒性小，主要为骨髓抑制；仍要注射给药,奥沙利铂Oxaliplatin,稳定性好、水溶性高对黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、淋巴癌有效；外周神经毒性及骨髓抑制；,铂类化合物构效关系,中性络合物具有更高的抗肿瘤活性。烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。双齿配位体代替两个单齿配位体一般可以增加其抗肿瘤活性。 取代的配位体要有足够快的水解速率，但也不能太快。 平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高。,三、博来霉素类,四、作用于DNA拓扑异构酶的药物 Topoisomerase Inhibitors,1、作用于Topo 的抗肿瘤药物 喜树碱(Camptothecin),喜树碱(Camptothecin),理化性质：淡黄色结晶，在水中不溶，有机溶剂中溶解度差；碱性弱，不能成盐；稳定性：见光分解，碱性开环；,喜树碱类,作用机理：拓扑异构酶I抑制剂临床用途：对消化道肿瘤（胃癌、结肠直肠癌）、肝癌、膀胱癌和白血病疗效好； 尿道出血；衍生物：羟基喜树碱，伊立替康，拓扑替康,284,2、作用于Topo 的抗肿瘤药物,嵌入型抗肿瘤药物非嵌入型抗肿瘤药物,放线菌素(Dactinomycin D),吩恶嗪酮与两个多肽链,放线菌素的性质,理化性质：橙、红色结晶性粉末； 溶解于有机溶剂氯仿、丙酮和异丙醇，热水中溶解；机理：阻断DNA的复制；临床用途：绒毛膜上皮癌、睾丸癌； 恶心、呕吐、腹泻和肝坏死 口腔溃疡，骨髓抑制,盐酸多柔比星（阿霉素) 柔红霉素（Daunorubicin),H,盐酸多柔比星（阿霉素) 柔红霉素（Daunorubicin),来源：放线菌，70结构与性质：蒽醌环与糖，易溶于水；酸碱两性；机理:DNA的裂解,阿霉素与柔红霉素临床用途,阿霉素：治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤 柔红霉素：白血病 恶心、呕吐、组织损坏、发热；骨髓抑制、心脏毒性,鬼臼生物碱,来源：根茎提取鬼臼霉素(Podophyllotoxin),鬼臼生物碱,机理：抑制DNA拓扑异构酶II托泊甙VP-16:治疗小细胞肺癌的首选药物 鬼臼噻吩甙VM-26:治疗脑瘤的首选药物；,第二节 干扰DNA合成的药物Agents Interfering with DNA Synthesis,抗代谢药物的开发思路,抗谢物的结构与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得，干扰DNA合成中所需的核苷、嘌呤、嘧啶及叶酸的利用，从而抑制肿瘤细胞生存和复制；,抗代谢物的分类,一嘧啶类拮抗剂二嘌呤类拮抗剂三叶酸拮抗剂,一叶酸拮抗剂,叶酸红细胞和白细胞发育的重要因子合成辅酶F的重要原料抗贫血药,叶酸的拮抗剂,甲氨喋呤Methotrexate,MTX,L-(+)-N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲胺基苯甲酰基-谷氨酸,甲氨喋呤理化性质,橙色结晶性粉末，溶解度差；酸碱两性，溶于稀碱,甲氨喋呤临床用途,急性白血病和绒毛膜上皮癌恶心、呕吐、腹泻和肝坏死 口腔和胃肠溃疡，骨髓抑制 与亚叶酸钙合用,二嘧啶类拮抗剂：,尿嘧啶,氟尿嘧啶Fluorouracil,5-FU,5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮,氟尿嘧啶理化性质,本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，mp.281-284。C； 微溶于水，不溶于氯仿；,氟尿嘧啶的稳定性,氟丙醛酸,2-氟-3-脲-丙烯酸,氟尿嘧啶的临床用途,广谱抗肿瘤药，治疗实体瘤的首选药物； 对消化道癌和乳腺癌疗效好，对头颈癌、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效； 副作用大； 恶心、呕吐和腹泻； 口腔及胃肠道溃疡，骨髓抑制，小脑缺陷，心律失常；,胞嘧啶核苷衍生物,胞嘧啶核苷,盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride,1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H)-嘧啶酮盐酸盐,盐酸阿糖胞苷临床用途,急性粒细胞白血病(20 80%)，治疗单疱疹病毒 严重的骨髓抑制，白细胞减少，消化道反应和静脉炎,三嘌呤类拮抗剂：,次黄嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤合成的中间体,巯嘌呤Meraptopurine,6-MP,乐疾宁,6-嘌呤巯醇一水合物,H2O,巯嘌呤的理化性质,黄的结晶性粉末，无嗅，微甜微溶于水和乙醇，不溶于乙醚,三嘌呤类拮抗剂：,次黄嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤合成的中间体,巯嘌呤的临床用途,对儿童急性淋巴白血病疗效好，起效慢，作维持用药，大剂量时治疗绒毛膜上皮癌； 恶心、呕吐及腹泻； 骨髓抑制，肝坏死；,巯嘌呤的衍生物：磺巯嘌呤钠,溶癌岭白色鳞片状晶体，无嗅遇酸性和巯基化合物易释放出巯嘌呤显效快，毒性低,药物设计原理,代谢拮抗-采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导致致死合成。,第三节 抗有丝分裂的药物 Antimitotic Agents,一、在微管蛋白上有一个结合位点的药物,二、在微管蛋白上有两个结合点的药物,长春碱(VLB)和长春新碱(VCR)结构和机理：与微管蛋白结合，诱导微管解聚，妨碍纺垂体形成，抑制有丝分裂；临床用途： VLB绒毛膜上皮癌； VCR：急性白血病衍生物：长春地辛（Lilly艾西克，1975） 长春瑞滨(89),三、作用在聚合状态微管的药物,紫杉醇（Taxol): 泰素 作用机制：抑制微管解聚；临床用途：卵巢癌95%、乳腺癌和肺癌；衍生物：紫杉特尔Docetaxel,第四节 基于肿瘤生物学机制的药物Tumor mechanism-based agents,一. 蛋白激酶抑制剂,1. Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂 甲磺酸伊马替尼 Imatinib mesylate,4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基苯基苯甲酰胺甲磺酸盐,甲磺酸伊马替尼,理化性质：本品有二种晶型：-晶型，mp.48.552form, begins to melt at 226 。临床用途：治疗费城染色体阳性慢性粒细胞白血病和恶性胃肠道间质肿瘤,2.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,表皮生长因子受体（